Обратные агонисты и базальная (конститутивная) активность

Некоторые рецепторы в определенной степени активны даже без связанного лиганда — они обладают базальной, или конститутивной, активностью. Обратный агонист — это лиганд, который связывается с таким рецептором и снижает эту базальную активность ниже ее уровня без лиганда, в отличие от нейтрального антагониста, который связывается, не изменяя базальной активности. Таким образом, обратный агонизм описывается как отрицательная эффективность, и он обнаружим только в системах, где рецептор обладает измеримой конститутивной активностью.

Definition

Обратный агонист — это лиганд, который связывается с конститутивно активным рецептором и снижает его базальную сигнализацию ниже уровня, наблюдаемого в отсутствие лиганда, что отражает отрицательную эффективность; он отличается от нейтрального антагониста, который связывается с аффинностью, но не изменяет конститутивную активность.

Scope

Эта тема охватывает конститутивную (базальную) активность рецепторов, определение обратного агонизма как отрицательной эффективности, его экспериментальное отличие от нейтрального антагонизма и его интерпретацию с помощью двухсостоятельных и конформационных моделей активации рецепторов. Это методологический справочник в рамках фармакодинамики и не затрагивает вопросы выбора или дозирования лекарственных средств.

Core questions

• Что такое конститутивная (базальная) активность рецепторов и как она измеряется?
• Чем обратный агонист отличается от нейтрального антагониста?
• Что означает «отрицательная эффективность»?
• Почему лиганд, классифицируемый как антагонист, может вести себя как обратный агонист в конститутивно активной системе?

Key concepts

• Конститутивная (базальная) активность
• Отрицательная эффективность
• Обратный агонист против нейтрального антагониста
• Равновесие состояний рецептора (активное/неактивное)
• Обнаружение требует измеримой базальной сигнализации
• Зависимость классификации антагонистов от контекста

Key theories

Двухсостоятельная (конформационная) модель рецептора

Рассматривает рецептор как существующий в равновесии между неактивным и активным состояниями; базальная активность отражает спонтанное образование активного состояния, агонисты стабилизируют активное состояние, нейтральные антагонисты связываются с обоими состояниями одинаково, а обратные агонисты преимущественно стабилизируют неактивное состояние, снижая базальную сигнализацию.

Mechanisms

Если популяция рецепторов спонтанно принимает активную конформацию в отсутствие лиганда, она генерирует базальный (конститутивный) сигнал. Лиганд, который преимущественно связывается и стабилизирует неактивную конформацию, смещает равновесие от активного состояния, снижая сигнализацию ниже базального уровня; это обратный агонизм, формально отрицательная эффективность. Нейтральный антагонист, напротив, связывается с активным и неактивным состояниями с одинаковой аффинностью, поэтому он не смещает равновесие и оставляет базальную активность неизменной, при этом блокируя агонисты. Коста и Герц продемонстрировали отрицательную внутреннюю активность непосредственно на G-белок-связанных рецепторах, а конформационные модели активации рецепторов, как это рассмотрено для GPCR, объясняют полный континуум от полного агониста через нейтральный антагонист до обратного агониста. Поскольку обратный агонизм определяется относительно базального уровня, его можно наблюдать только там, где конститутивная активность значительна; в системах с низкой базальной активностью обратный агонист и нейтральный антагонист экспериментально неразличимы.

Clinical relevance

Признание того, что многие лиганды, ранее классифицировавшиеся как антагонисты, на самом деле являются обратными агонистами, уточнило понимание того, как действуют лекарства, нацеленные на рецепторы, особенно там, где рецепторы проявляют конститутивную активность. Эта статья является справочным материалом о том, как определяется и обнаруживается обратный агонизм; она не является основой для индивидуального лечения или принятия решений о дозировке.

Evidence & guidelines

Определения обратного агониста, конститутивной активности и отрицательной эффективности, используемые здесь, соответствуют рекомендациям IUPHAR по терминам и символам в количественной фармакологии.

History

Конститутивная активность рецепторов и обратный агонизм стали известны благодаря демонстрации Костой и Герцем (1989) отрицательной внутренней активности на опиоидных рецепторах, за которой последовали работы по конститутивно активным мутантным и диким G-белок-связанным рецепторам. Эти открытия опровергли простую дихотомию агонист-антагонист и мотивировали двухсостоятельные и многосостоятельные конформационные модели, в которых эффективность охватывает положительные, нулевые и отрицательные значения.

Key figures

• Tommaso Costa
• Albert Herz
• Terry Kenakin
• Brian K. Kobilka
• Richard R. Neubig

Seminal works

• costa-herz-1989
• kobilka-2007
• neubig-2003

Frequently asked questions

Чем обратный агонист отличается от обычного (нейтрального) антагониста?

Нейтральный антагонист блокирует агонисты, не изменяя базальной активности рецептора, тогда как обратный агонист снижает эту базальную активность ниже ее уровня без лиганда. Различие наблюдаемо только тогда, когда рецептор обладает конститутивной активностью.

Что означает «отрицательная эффективность»?

Это означает, что лиганд не просто не активирует рецептор, но активно снижает его спонтанную (конститутивную) сигнализацию, помещая его ниже нейтральных антагонистов по шкале эффективности.