Inativação do Cromossomo X e Imprinting Genômico
A inativação do cromossomo X e o imprinting genômico são dois fenômenos epigenéticos que produzem diferenças estáveis e hereditárias na expressão gênica sem alterar a sequência de DNA. Em mamíferos fêmeas, um dos dois cromossomos X é silenciado transcricionalmente para equalizar a dosagem de genes ligados ao X entre os sexos; no imprinting genômico, um subconjunto de genes autossômicos é expresso a partir de apenas um alelo parental de acordo com seu progenitor de origem. Esta área agrupa essas formas de expressão monoalélica dependentes do progenitor e do cromossomo e os distúrbios que surgem quando elas falham.
Definition
A inativação do cromossomo X é o silenciamento desenvolvimental de um cromossomo X em células de mamíferos fêmeas para alcançar a compensação de dose, enquanto o imprinting genômico é a marcação epigenética de certos genes para que sejam expressos apenas a partir do alelo herdado maternalmente ou apenas paternalmente.
Scope
A área abrange a lógica da compensação de dose em mamíferos através da inativação do X, o maquinário de RNA não codificante e cromatina que estabelece e mantém o X inativo, o estabelecimento de imprints de origem parental em loci imprintados, as consequências fenotípicas dos efeitos de origem parental e o grupo clínico de distúrbios de imprinting. É enquadrada como um mapa de referência e educacional de mecanismos e conceitos, não como orientação diagnóstica ou de tratamento.
Sub-topics
Core questions
- Como os mamíferos equalizam a dosagem de genes ligados ao X entre indivíduos XX e XY?
- Quais sinais moleculares escolhem, silenciam e mantêm o cromossomo X inativo?
- Como os imprints de origem parental são estabelecidos na linhagem germinativa e lidos no embrião?
- O que acontece clinicamente quando a inativação do X ou o imprinting é interrompido?
Key concepts
- Compensação de dose
- Inativação do X aleatória vs. imprintada
- Mosaicismo funcional (Lionização)
- Expressão monoalélica de origem parental
- Regiões diferencialmente metiladas (regiões de controle de imprinting)
- Reprogramação de imprints na linhagem germinativa
- Dissomia uniparental e epimutação
Key theories
- Hipótese de Lyon (inativação do X)
- Mary Lyon propôs que em mamíferos fêmeas um cromossomo X é aleatoriamente e estavelmente inativado no início do desenvolvimento, de modo que cada célula expressa genes de apenas um X e as fêmeas são mosaicos funcionais de duas populações celulares.
- Teoria do conflito parental (parentesco) do imprinting
- O imprinting genômico é interpretado como o resultado de uma disputa evolutiva entre alelos herdados maternalmente e paternalmente pela alocação de recursos para a prole, o que pode explicar por que genes expressos paternalmente frequentemente promovem e genes expressos maternalmente frequentemente restringem o crescimento.
Mechanisms
Ambos os fenômenos dependem de estados epigenéticos estáveis sobrepostos a um DNA inalterado. Na inativação do X, o RNA longo não codificante XIST é regulado positivamente a partir do futuro X inativo, reveste esse cromossomo em cis e recruta complexos modificadores de cromatina que depositam marcas de histonas repressivas e metilação do DNA, convertendo o cromossomo em um corpúsculo de Barr heterocromático, em grande parte silencioso, que é fielmente propagado através da divisão celular. No imprinting, as marcas de metilação são estabelecidas na linhagem germinativa masculina ou feminina em regiões de controle de imprinting e sobrevivem à reprogramação genômica da embriogênese precoce; essas regiões diferencialmente metiladas então direcionam a expressão alelo-específica de genes próximos durante a vida do indivíduo. Ambos os sistemas, portanto, usam metilação do DNA, modificação de histonas e RNA não codificante para criar uma memória de origem cromossômica ou parental.
Clinical relevance
As interrupções desses sistemas subjazem a um grupo reconhecido de condições humanas: a inativação do X distorcida ou incompleta modula a expressão de doenças ligadas ao X em fêmeas, e a perda, ganho ou ajuste incorreto de imprints produz distúrbios de imprinting com características de crescimento e neurodesenvolvimento. A área explica os mecanismos que conectam o estado epigenético ao fenótipo e apoia a leitura crítica da literatura genética; é descritiva e não é uma base para diagnóstico ou manejo individual.
Epidemiology
A inativação aleatória do X torna cada mamífero fêmea um mosaico celular, uma característica quase universal da biologia feminina, e não uma doença. Os genes imprintados formam uma pequena minoria do genoma (da ordem de algumas centenas de genes), mas os distúrbios de imprinting que eles causam são condições congênitas individualmente raras que, coletivamente, contribuem para distúrbios de crescimento e neurodesenvolvimento.
History
O campo foi inaugurado em 1961, quando Mary Lyon propôs a inativação de um único X para explicar o mosaicismo da cor da pelagem e a compensação de dose em camundongos. O imprinting genômico foi demonstrado na década de 1980 através de experimentos de transplante nuclear e direcionamento de genes, mostrando que os genomas materno e paterno não são funcionalmente equivalentes, e a era molecular chegou na década de 1990 com a descoberta do XIST e das marcas de metilação que distinguem os alelos parentais. Trabalhos subsequentes integraram RNA não codificante, cromatina e arquitetura cromossômica em uma imagem unificada da expressão monoalélica epigenética.
Key figures
- Mary F. Lyon
- Edith Heard
- Wolf Reik
- Azim Surani
- Carmen Sapienza
Related topics
Seminal works
- lyon-1961
- reik-walter-2001
- galupa-heard-2018
- peters-2014
Frequently asked questions
- Como a inativação do X e o imprinting genômico estão relacionados?
- Ambos são mecanismos epigenéticos que silenciam uma cópia de um gene ou cromossomo sem alterar a sequência de DNA. A inativação do X silencia um cromossomo X inteiro para compensação de dose, enquanto o imprinting silencia alelos autossômicos específicos de acordo com o progenitor de onde vieram; ambos dependem da metilação do DNA, marcas de histonas e RNA não codificante.
- Por que esses mecanismos são importantes na medicina?
- Quando a inativação do X é distorcida ou os imprints são perdidos ou mal definidos, as alterações resultantes na dosagem gênica podem causar ou modificar doenças, incluindo um grupo definido de distúrbios de imprinting. A compreensão dos mecanismos esclarece por que algumas condições dependem do progenitor de origem de uma mutação ou alteração cromossômica.