Inativação do Cromossomo X (Lionização)

A inativação do cromossomo X, frequentemente denominada Lionização em homenagem à sua descobridora Mary Lyon, é o processo de desenvolvimento pelo qual um dos dois cromossomos X em cada célula de uma fêmea mamífera é silenciado transcricionalmente. Como a escolha de qual X inativar é geralmente aleatória e é subsequentemente herdada clonalmente, as fêmeas mamíferas tornam-se mosaicos funcionais de duas populações celulares, e a dosagem gênica ligada ao X é equilibrada em relação à dosagem dos machos XY.

Definition

A inativação do cromossomo X (Lionização) é o processo pelo qual um cromossomo X em cada célula somática de uma fêmea mamífera é estavelmente silenciado no início do desenvolvimento, de modo que cada célula expressa genes ligados ao X de um único X e a dosagem é compensada em relação aos machos.

Scope

Este tópico aborda a justificativa da compensação de dose para a inativação do cromossomo X, a escolha aleatória versus a escolha impressa do X inativo, o momento do silenciamento no desenvolvimento, a manutenção clonal e o mosaicismo resultante, e o conceito de desvio. Os mecanismos detalhados do XIST e da cromatina são tratados no tópico complementar sobre mecanismos de silenciamento do X; aqui o foco é o princípio e suas consequências.

Core questions

• Por que as fêmeas mamíferas precisam inativar um cromossomo X?
• Como é feita a escolha de qual X silenciar e quando?
• Como o estado inativo é mantido através das divisões celulares subsequentes?
• O que é o desvio da inativação do cromossomo X e por que ele é importante?

Key concepts

• Compensação de dose
• Inativação do cromossomo X aleatória vs. impressa
• Contagem e escolha
• Manutenção clonal do estado inativo
• Mosaicismo funcional
• Inativação do cromossomo X desviada
• Corpúsculo de Barr (X inativo condensado)

Key theories

Hipótese de Lyon

Lyon propôs que, no início do desenvolvimento feminino, um cromossomo X é inativado aleatoriamente, que a escolha é fixa e propagada clonalmente, e que as fêmeas são, portanto, mosaicos nos quais algumas células expressam o X materno e outras o X paterno.

Mechanisms

No início da embriogênese feminina, as células contam seus cromossomos X em relação aos autossomos e selecionam um X para permanecer ativo e o outro para ser silenciado. Na maioria dos tecidos somáticos, a escolha é aleatória, gerando um mosaico de células que expressam o X materno ou o X paterno; em alguns tecidos, como as linhagens extraembrionárias de certos mamíferos, o X paterno é preferencialmente inativado (inativação do X impressa). Uma vez escolhido, o X inativo é condensado em um corpúsculo de Barr heterocromático e o estado silenciado é fielmente copiado para todas as células descendentes. Desvios de uma proporção de 50:50, denominados desvio, surgem por acaso ou por seleção de células que expressam um X particular e podem influenciar a manifestação de características ligadas ao X em fêmeas.

Clinical relevance

Como a inativação do cromossomo X torna as fêmeas mosaicos celulares, a expressão clínica de condições ligadas ao X em fêmeas depende da proporção de células nas quais o X mutante permanece ativo; uma inativação marcadamente desviada pode tornar uma portadora sintomática ou, inversamente, protegê-la. Este tópico explica por que a origem parental e o acaso moldam os fenótipos femininos; é descritivo e não um guia para testes ou cuidados individuais.

Epidemiology

A inativação do cromossomo X é uma característica universal das células somáticas de mamíferos fêmeas, e não um estado de doença. O desvio da proporção de inativação é comum em um grau leve na população feminina em geral e aumenta em frequência com a idade e em portadoras de certas mutações ligadas ao X.

History

Mary Lyon propôs a hipótese do X único ativo em 1961 para conciliar o mosaicismo da cor da pelagem em camundongos fêmeas com a observação citológica do corpúsculo de Barr e com a compensação de dose. Nas décadas seguintes, os aspectos de escolha aleatória, manutenção clonal e desvio foram confirmados em mamíferos, e revisões no final dos anos 1990 e 2010 integraram o princípio com a maquinaria molecular subjacente.

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Philip Avner
• Stanley Gartler

Seminal works

• lyon-1961
• heard-1997
• galupa-heard-2018

Frequently asked questions

A inativação do cromossomo X silencia todo o cromossomo X?

A maior parte do X inativo é silenciada, mas um subconjunto de genes escapa à inativação e continua a ser expresso de ambos os cromossomos X, o que é parte do motivo pelo qual as diferenças de dosagem ligadas ao X não são absolutas.

O que é inativação do cromossomo X desviada?

O desvio é um afastamento da mistura aproximadamente igual esperada de células usando cada X. Pode ocorrer por acaso ou porque as células que expressam um X são favorecidas, e pode influenciar se uma portadora feminina de uma mutação ligada ao X apresenta características da condição.