Fosforilação Proteica e Quinases

A fosforilação proteica, a adição reversível de um grupo fosfato a uma proteína, é um dos mecanismos mais difundidos pelos quais as células controlam a atividade, localização e interações proteicas. As quinases proteicas catalisam a transferência de fosfato do ATP para resíduos específicos de serina, treonina ou tirosina, enquanto as fosfatases proteicas o removem, formando juntas um interruptor molecular reversível central para a transdução de sinais.

Definition

A fosforilação proteica é a transferência reversível, catalisada por enzimas, de um grupo fosfato do ATP para resíduos de aminoácidos específicos de uma proteína-alvo por quinases proteicas, sendo revertida por fosfatases proteicas, modulando assim a função da proteína-alvo.

Scope

O tópico abrange a química e a regulação da fosforilação proteica, as principais famílias de quinases (serina/treonina e tirosina quinases), suas fosfatases opostas e o papel desse interruptor na transmissão e integração de sinais. É tratado como um assunto bioquímico e molecular dentro da transdução de sinais.

Core questions

• Como a fosforilação altera a atividade ou as interações de uma proteína?
• Como as quinases reconhecem seus substratos corretos?
• Como é controlado o equilíbrio entre a atividade de quinase e fosfatase?

Key concepts

• Serina/treonina quinases
• Tirosina quinases
• Fosfatases proteicas
• ATP como doador de fosfato
• Especificidade de substrato e motivos de consenso
• Interruptor molecular reversível
• O quinoma

Mechanisms

Uma quinase proteica liga-se ao ATP e a uma proteína substrato e transfere o gama-fosfato do ATP para um resíduo contendo hidroxila, serina ou treonina para o maior grupo de quinases e tirosina para as tirosina quinases. O fosfato adicionado, sendo volumoso e carregado negativamente, altera a conformação local do substrato ou cria um sítio de ancoragem para proteínas parceiras, ligando ou desligando assim a atividade do substrato. As fosfatases catalisam a reação inversa, de modo que o estado de fosforilação de uma proteína reflete o equilíbrio das atividades opostas de quinases e fosfatases. Muitas quinases são elas próprias reguladas por fosforilação, permitindo que sejam organizadas em cascatas. O genoma humano codifica uma grande família de quinases, coletivamente o quinoma, que confere especificidade através de sequências distintas de reconhecimento de substrato e localização subcelular.

Clinical relevance

A atividade quinase desregulada contribui para o câncer e outras doenças, e as quinases proteicas são uma classe importante de alvos de medicamentos; as tirosina quinases receptoras, em particular, são centrais para a sinalização de fatores de crescimento. Esta entrada descreve a bioquímica subjacente em um nível de referência e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

O tópico é fundamentado em enzimologia, biologia estrutural e genômica, apoiado por pesquisa primária e revisões e livros didáticos autorizados, em vez de diretrizes de prática clínica.

History

A descoberta de Edwin Krebs e Edmond Fischer em meados da década de 1950 de que a glicogênio fosforilase é ativada por fosforilação estabeleceu a fosforilação reversível como um mecanismo regulatório, trabalho reconhecido com um Prêmio Nobel. A posterior identificação da fosforilação de tirosina e das tirosina quinases receptoras estendeu o conceito à sinalização de fatores de crescimento, e a catalogação sistemática do quinoma humano enquadrou as famílias de quinases em um contexto genômico.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Por que a fosforilação é um mecanismo de controle tão comum?

É rápida, reversível e utiliza ATP que a célula já mantém; adicionar ou remover um fosfato carregado pode ligar ou desligar rapidamente a atividade de uma proteína, tornando-a um dispositivo regulatório eficiente e ajustável.

Qual a diferença entre serina/treonina e tirosina quinases?

Elas diferem no resíduo que fosforilam: as serina/treonina quinases adicionam fosfato a resíduos de serina ou treonina, enquanto as tirosina quinases atuam em resíduos de tirosina; ambas transferem fosfato do ATP, mas reconhecem diferentes substratos e vias.