Populações Especiais e Otimização Terapêutica
Populações especiais e otimização terapêutica é a área da farmacologia clínica que se ocupa de como a disposição e a resposta aos fármacos diferem em grupos cuja fisiologia se afasta da do adulto médio — crianças, idosos, gestantes e lactantes, indivíduos com comprometimento renal ou hepático e aqueles com obesidade — e com os princípios utilizados para adaptar a terapia de acordo. Como a rotulagem padrão dos medicamentos é amplamente derivada de estudos em adultos jovens saudáveis, essas populações são frequentemente sub-representadas em ensaios, e os clínicos devem raciocinar a partir de farmacocinética e farmacodinâmica alteradas, em vez de evidências diretas.
Definition
O estudo de como as características fisiológicas que definem um subgrupo de pacientes alteram a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos, e dos princípios pelos quais a seleção e a exposição aos fármacos são ajustadas para manter a eficácia e a segurança nesse subgrupo.
Scope
Esta área orienta o leitor para os temas fisiológicos recorrentes que alteram o manuseio de fármacos em populações especiais — mudanças na absorção, volume de distribuição, ligação proteica, metabolismo hepático e depuração renal — e para a base conceitual para individualizar a terapia. Reúne as entradas de nível de tópico sobre farmacologia pediátrica, geriátrica, de gravidez e lactação, de comprometimento orgânico e de obesidade. É uma visão geral metodológica e de referência e não fornece instruções de dosagem ou tratamento.
Sub-topics
Core questions
- Como a idade, a gravidez, a função orgânica e a composição corporal alteram a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de um fármaco?
- Quando a exposição em uma população especial pode ser prevista a partir da fisiologia, e quando é necessário um estudo direto?
- Como os marcadores substitutos da função orgânica (por exemplo, taxa de filtração glomerular estimada) são usados para antecipar a depuração alterada?
- Por que as populações especiais são sub-representadas em ensaios clínicos, e o que isso significa para a força da evidência?
Key concepts
- Farmacocinética alterada ao longo da vida
- Volume de distribuição e composição corporal
- Ligação a proteínas plasmáticas e concentração de fármaco livre
- Vias de depuração hepática e renal
- Ontogenia e senescência de enzimas metabolizadoras de fármacos
- Extrapolação versus estudo dedicado em populações especiais
- Monitoramento terapêutico de fármacos como ferramenta para individualização
Mechanisms
O mecanismo recorrente nessas populações é que uma diferença fisiológica modifica um ou mais dos processos que governam a exposição ao fármaco — absorção, distribuição, metabolismo e excreção — e, assim, altera a concentração alcançada no local de ação para uma determinada dose. Em crianças, os sistemas enzimáticos e a função renal amadurecem ao longo do tempo; em idosos, a massa magra, a depuração renal e a reserva homeostática diminuem; na gravidez, o volume plasmático, o débito cardíaco e a atividade das enzimas metabólicas mudam; no comprometimento orgânico, o próprio órgão de depuração está comprometido; e na obesidade, o tecido adiposo e magro expandido alteram o volume de distribuição. Verbeeck descreve como a disfunção hepática altera tanto a capacidade metabólica quanto a ligação proteica, enquanto Kearns e colegas mapeiam como as mudanças de desenvolvimento remodelam a disposição de fármacos em lactentes e crianças. Rowland e Tozer fornecem a estrutura farmacocinética unificadora que liga essas mudanças fisiológicas à exposição prevista.
Clinical relevance
A compreensão de como as populações especiais diferem farmacologicamente sustenta a avaliação cautelosa das informações sobre medicamentos, que são frequentemente extrapoladas de estudos que excluíram esses grupos. A área descreve o raciocínio por trás da rotulagem e monitoramento específicos da população e apoia a leitura crítica das evidências; não prescreve doses nem substitui a orientação específica da população e o julgamento clínico.
Epidemiology
Crianças, idosos, gestantes e aqueles com comprometimento orgânico ou obesidade juntos representam uma grande parcela do uso de medicamentos, mas são sistematicamente sub-representados nos ensaios cruciais que estabelecem a eficácia e a dosagem. Essa lacuna de evidências é uma característica persistente do desenvolvimento de medicamentos e motiva iniciativas regulatórias que exigem estudos pediátricos e em populações especiais.
History
O reconhecimento de que as populações especiais manuseiam os medicamentos de forma diferente cresceu ao longo do século XX, impulsionado em parte por desastres terapêuticos em neonatos que revelaram os perigos de tratar crianças como pequenos adultos. A maturação da farmacocinética clínica a partir da década de 1970 deu ao campo uma linguagem quantitativa para volume de distribuição, depuração e meia-vida, e sucessivas reformas regulatórias — incluindo requisitos para estudos pediátricos e de comprometimento orgânico — formalizaram progressivamente o estudo desses grupos.
Key figures
- Gregory Kearns
- Roger Verbeeck
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
Related topics
Seminal works
- kearns-2003
- verbeeck-2008
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- Por que as doses validadas em adultos não podem ser simplesmente escalonadas para outras populações?
- Porque os processos fisiológicos que determinam a exposição ao fármaco — distribuição, metabolismo e eliminação — diferem entre as populações de maneiras que não são capturadas por um único fator de escalonamento, portanto, a exposição deve ser raciocinada a partir da fisiologia específica e, quando disponível, de estudos dedicados.
- O que torna a evidência mais fraca em populações especiais?
- Esses grupos são frequentemente excluídos de ensaios clínicos cruciais por razões de segurança ou práticas, portanto, a dosagem neles geralmente se baseia em extrapolação farmacocinética e dados observacionais, em vez de evidências experimentais diretas.