Farmacologia na Gravidez e Lactação

A farmacologia na gravidez e lactação estuda como as alterações fisiológicas da gravidez modificam a forma como o organismo de uma pessoa lida com os medicamentos, como os fármacos atravessam a placenta para atingir o feto e como passam para o leite materno para chegar ao lactente. Deve ponderar duas preocupações interligadas simultaneamente: manter a terapia eficaz para a pessoa grávida ou a amamentar, limitando a exposição fetal ou infantil. Como as pessoas grávidas e lactantes são tipicamente excluídas dos ensaios clínicos, grande parte da evidência é observacional.

Definition

O estudo de como a gravidez altera a farmacocinética materna dos fármacos, como os fármacos são transferidos através da placenta e para o leite materno, e como a exposição fetal e infantil se relaciona com o risco de desenvolvimento, juntamente com os métodos utilizados para avaliar esse risco.

Scope

A entrada abrange as alterações farmacocinéticas relacionadas com a gravidez, a transferência placentária e mamária de fármacos, os princípios da toxicologia do desenvolvimento (teratologia) e a dificuldade de gerar evidências em populações excluídas de ensaios. É uma visão geral de referência e não fornece classificações de segurança de medicamentos, doses ou conselhos de tratamento para a gravidez ou amamentação.

Core questions

• Como as alterações fisiológicas da gravidez alteram a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de fármacos?
• O que determina se e quanto de um fármaco atravessa a placenta ou entra no leite materno?
• Como é avaliado o risco de desenvolvimento (teratogenicidade) quando ensaios controlados não são éticos?
• Por que a base de evidências para medicamentos na gravidez e lactação é comparativamente fraca?

Key concepts

• Alterações farmacocinéticas induzidas pela gravidez
• Aumento do volume plasmático e alteração da ligação proteica
• Alterações na atividade enzimática metabólica durante a gravidez
• Transferência placentária de fármacos
• Transferência de fármacos para o leite materno (razão leite-plasma, dose infantil relativa)
• Teratogenicidade e janelas críticas de desenvolvimento
• Exclusão de pessoas grávidas e lactantes de ensaios

Mechanisms

A gravidez altera o manuseio materno de fármacos através do volume plasmático expandido e da água corporal total, aumento do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo renal, redução da albumina plasmática e alterações na atividade de várias enzimas metabolizadoras de fármacos, que juntas podem aumentar ou diminuir a exposição ao fármaco dependendo do agente. Os fármacos atingem o feto principalmente por difusão passiva através da placenta, governada pela lipossolubilidade, tamanho molecular, ionização e ligação proteica; as mesmas propriedades físico-químicas, juntamente com a composição do leite, determinam a passagem para o leite materno, frequentemente resumida pela razão leite-plasma e pela dose infantil relativa. A toxicidade do desenvolvimento depende não apenas do fármaco, mas também do momento da exposição em relação às janelas críticas da organogénese. Como os ensaios randomizados geralmente não são éticos nessas populações, o conhecimento baseia-se em grande parte em dados observacionais: Andrade e colegas documentam a extensão do uso de medicamentos prescritos na gravidez, Diav-Citrin e colegas fornecem um estudo observacional controlado prospetivo da exposição a antidepressivos, e Sachs e o Committee on Drugs revisam a transferência de fármacos para o leite humano. Briggs e colegas compilam a evidência de referência usada para resumir o risco fetal e neonatal.

Clinical relevance

Este tópico sustenta a avaliação cautelosa das informações de segurança de medicamentos na gravidez e amamentação, uma área onde a evidência é observacional e a incerteza é alta. Descreve como a transferência e o risco de desenvolvimento são raciocinados e apoia a leitura crítica da literatura; não fornece classificações de risco na gravidez, doses ou recomendações de uso durante a gravidez ou lactação.

Epidemiology

O uso de medicamentos prescritos e não prescritos durante a gravidez é comum, mas a evidência de segurança para muitos agentes é limitada porque as pessoas grávidas e lactantes são rotineiramente excluídas dos ensaios clínicos. Essa incompatibilidade entre a exposição generalizada e os dados escassos é um problema reconhecido e persistente na área.

History

A teratologia moderna e a regulamentação de medicamentos na gravidez foram transformadas pelo desastre da talidomida no final da década de 1950 e início da década de 1960, que causou malformações graves dos membros e demonstrou que a medicação materna poderia causar danos estruturais ao feto. O episódio remodelou a regulamentação de medicamentos e motivou o estudo sistemático do risco de desenvolvimento de medicamentos e o enquadramento cauteloso das informações sobre medicamentos na gravidez que se seguiram.

Debates

As pessoas grávidas e lactantes devem ser incluídas na pesquisa clínica?

A sua exclusão rotineira protege contra danos fetais, mas deixa os clínicos dependentes de dados observacionais de qualidade incerta; há um argumento crescente de que a inclusão cuidadosamente planeada geraria melhores evidências, equilibrada com a cautela ética sobre a exposição fetal e infantil.

Key figures

• Gerald Briggs
• Christof Schaefer
• Orna Diav-Citrin

Seminal works

• andrade-2004
• sachs-2013
• diav-citrin-2008

Frequently asked questions

Por que a evidência sobre medicamentos na gravidez é tão limitada?

Pessoas grávidas e lactantes são rotineiramente excluídas de ensaios clínicos para evitar danos fetais e infantis, então muito do que se sabe vem de estudos observacionais e registos, em vez de experimentos randomizados.

O que determina quanto de um fármaco atinge o feto ou um lactente amamentado?

A passagem através da placenta ou para o leite depende principalmente das propriedades físico-químicas do fármaco — lipossolubilidade, tamanho molecular, grau de ionização e ligação proteica — e, para o feto, do momento da exposição durante o desenvolvimento.