Farmacogenómica em Populações Especiais
A farmacogenómica em populações especiais examina como a variação herdada em enzimas metabolizadoras de fármacos, transportadores e alvos de fármacos interage com a fisiologia distinta e os estados de doença de grupos de pacientes específicos — crianças, idosos, pessoas grávidas e lactantes, aqueles com disfunção orgânica e pacientes com cancro. Nestes grupos, a relação entre genótipo e resposta a fármacos é modulada pelo estágio de desenvolvimento, declínio relacionado com a idade, adaptação fisiológica ou depuração alterada, pelo que a informação genética deve ser interpretada em conjunto com o contexto específico da população.
Definition
A farmacogenómica em populações especiais é o estudo de como os determinantes genéticos herdáveis (e, no cancro, adquiridos pelo tumor) da resposta a fármacos se combinam com as características de desenvolvimento, relacionadas com a idade, fisiológicas ou patológicas de grupos de pacientes definidos para moldar a exposição, eficácia e toxicidade dos fármacos.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre o porquê de uma única previsão farmacogenómica não se transferir inalterada ao longo da vida ou entre estados de doença. Abrange a interação conceptual entre a variação germinativa (e, em oncologia, somática) e os modificadores não genéticos do manuseio de fármacos, e liga-se a entradas de tópicos sobre farmacogenómica pediátrica, geriátrica, gravidez/lactação, disfunção orgânica e oncologia. É uma visão geral de referência-educacional e não uma fonte de instruções de dosagem ou tratamento.
Sub-topics
Core questions
- Como a mesma variante farmacogenómica se traduz em diferentes fenótipos de resposta a fármacos quando a fisiologia do hospedeiro difere por idade, gravidez ou função orgânica?
- Quando o genótipo é o determinante dominante da resposta a fármacos e quando é suplantado pela ontogenia, envelhecimento ou depuração alterada?
- Como a variação somática (tumoral) e germinativa governam conjuntamente a resposta a fármacos em oncologia?
- Como a mudança fisiológica específica da população deve ser ponderada juntamente com o genótipo ao interpretar a evidência farmacogenómica?
Key concepts
- Interação gene-fisiologia
- Discordância genótipo versus fenótipo (fenoconversão)
- Ontogenia das enzimas metabolizadoras de fármacos
- Alteração farmacocinética e farmacodinâmica relacionada com a idade
- Variação germinativa versus somática
- Frequências alélicas específicas da população
- Contexto de dosagem de precisão
Mechanisms
A resposta a fármacos é governada pela absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de um fármaco e pela sensibilidade dos seus alvos moleculares. As variantes farmacogenómicas germinativas atuam nestes processos alterando a atividade das enzimas do citocromo P450, enzimas conjugadoras de fase II, transportadores e recetores. Em populações especiais, uma segunda camada de variação é sobreposta: a expressão de enzimas e transportadores segue trajetórias de desenvolvimento em crianças, diminui ou muda com o envelhecimento, altera-se com as adaptações fisiológicas da gravidez e é perturbada pela disfunção hepática ou renal. O fenótipo de resposta a fármacos resultante reflete, portanto, o produto da capacidade herdada e do estado fisiológico atual, uma dependência capturada no conceito de fenoconversão, onde um genótipo de metabolizador extenso se comporta como um fenótipo de função reduzida devido a fármacos coadministrados ou doença. Em oncologia, uma dimensão adicional é adicionada porque as alterações adquiridas pelo tumor (somáticas), distintas da linha germinativa do hospedeiro, podem impulsionar tanto a eficácia quanto a resistência.
Clinical relevance
A compreensão desta área ajuda clínicos e estagiários a avaliar por que os resultados dos testes farmacogenómicos são interpretados dentro, e não independentemente, da idade e do contexto fisiológico de um paciente, e por que os recursos de implementação, como o PharmGKB e as diretrizes de consórcios, enfatizam o contexto populacional. O material descreve como a evidência é gerada e raciocinada; não é uma base para decisões individuais de diagnóstico, dosagem ou tratamento.
Epidemiology
Os farmacogenes funcionalmente importantes variam substancialmente na frequência alélica entre as populações globais, de modo que a probabilidade prévia de um dado fenótipo de resposta a fármacos difere por ancestralidade, bem como por grupo fisiológico; inquéritos de sequenciação em larga escala documentam esta heterogeneidade para a família do citocromo P450.
Evidence & guidelines
O conhecimento nesta área é curado por recursos como a Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB) e traduzido em recomendações acionáveis por consórcios de implementação. A evidência específica da população é desigual — robusta para alguns pares gene-fármaco em oncologia e escassa para a gravidez — pelo que a orientação é interpretada com cautela onde os dados diretos na população especial são limitados.
History
A farmacogenómica cresceu a partir de observações de meados do século XX sobre diferenças herdadas na resposta a fármacos, tornando-se uma disciplina à escala do genoma. À medida que a variação germinativa em enzimas metabolizadoras e alvos foi mapeada, tornou-se claro que o genótipo por si só não podia explicar a resposta em grupos cuja fisiologia se afasta da norma adulta estudada, o que levou a um foco distinto em populações especiais e na integração de informações genéticas com informações de desenvolvimento e estado de doença.
Debates
- Até que ponto a evidência farmacogenómica em adultos se estende a crianças, gravidez e disfunção orgânica?
- A maioria dos estudos farmacogenómicos recruta adultos não grávidas com função orgânica relativamente preservada, pelo que a validade da extrapolação de recomendações gene-fármaco para populações com fisiologia diferente é contestada e é uma lacuna de evidência reconhecida.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Teri Klein
Related topics
Seminal works
- evans-2003
- wang-2011
- relling-2015
Frequently asked questions
- Por que a farmacogenómica precisa de um foco separado em populações especiais?
- Porque o fenótipo de resposta a fármacos produzido por uma variante genética pode ser remodelado pelo estágio de desenvolvimento, envelhecimento, gravidez ou disfunção orgânica, então o genótipo deve ser interpretado em conjunto com o contexto fisiológico específico da população, e não isoladamente.
- O genótipo germinativo é o único fator genético que importa nessas populações?
- Não. Na maioria das populações especiais, a variação herdada (germinativa) é o foco, mas em oncologia, as alterações adquiridas pelo tumor (somáticas) também são centrais para prever a eficácia e a resistência aos fármacos.