Proteassoma e Via de Degradação da Ubiquitina

O sistema ubiquitina-proteassoma é a principal via da célula para a destruição regulada de proteínas individuais. Os substratos são marcados pela ligação covalente da pequena proteína ubiquitina e, em seguida, reconhecidos e degradados processivamente pelo proteassoma, uma grande protease ATP-dependente, permitindo um controle preciso sobre os níveis de proteínas e a remoção de proteínas danificadas.

Definition

O sistema ubiquitina-proteassoma é a via na qual as proteínas são marcadas com cadeias de ubiquitina por uma cascata de enzimas E1, E2 e E3 e são então desdobradas e degradadas em peptídeos curtos pelo proteassoma 26S de maneira ATP-dependente.

Scope

Esta entrada abrange a cascata de conjugação da ubiquitina, o código de ubiquitina que especifica diferentes destinos, a estrutura e ação do proteassoma, e o papel do sistema no controle de qualidade e regulação. É uma visão geral de referência da bioquímica da degradação e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como as proteínas são selecionadas e marcadas para degradação proteassomal?
• Como diferentes ligações de cadeias de ubiquitina especificam diferentes resultados?
• Como o proteassoma reconhece, desdobra e degrada seus substratos?
• Que papéis o sistema desempenha no controle de qualidade e na regulação celular?

Key concepts

• Ubiquitina
• Cascata de E1 ativadora, E2 conjugadora, E3 ligase
• Cadeias de poliubiquitina e especificidade de ligação
• Sinal de degradação ligado a K48
• Proteassoma 26S (núcleo 20S e partícula reguladora 19S)
• Enzimas desubiquitinadoras
• Desdobramento ATP-dependente e proteólise processiva

Key theories

Cascata de conjugação da ubiquitina

A ubiquitina é ativada por uma enzima E1, transferida para uma enzima conjugadora E2 e ligada a lisinas do substrato por ligases E3 que fornecem especificidade, construindo cadeias que marcam proteínas para destinos definidos.

O código da ubiquitina

A topologia e o tipo de ligação das modificações de ubiquitina constituem um código; por exemplo, cadeias ligadas à lisina-48 geralmente direcionam proteínas para o proteassoma, enquanto outras ligações sinalizam resultados não degradativos.

Mechanisms

A ubiquitina é primeiramente ativada em uma reação ATP-dependente por uma enzima E1, depois passada para uma enzima conjugadora E2. As ligases E3, das quais existem centenas, reconhecem substratos específicos e catalisam a transferência da ubiquitina para resíduos de lisina do substrato, construindo cadeias. A ligação da cadeia codifica o resultado: a poliubiquitina ligada à lisina-48 é um sinal canônico para a degradação proteassomal. O proteassoma 26S compreende uma partícula central 20S em forma de barril, cujo interior abriga os sítios ativos proteolíticos, tampada por partículas reguladoras 19S que se ligam a substratos ubiquitinados, removem a ubiquitina via enzimas desubiquitinadoras e usam a atividade ATPase para desdobrar e translocar o substrato para o núcleo para clivagem em peptídeos curtos. As enzimas desubiquitinadoras em outros locais editam ou revertem a ubiquitinação, adicionando outra camada de controle.

Clinical relevance

O sistema ubiquitina-proteassoma regula proteínas do ciclo celular, fatores de transcrição e substratos de controle de qualidade, e os componentes do proteassoma e da via da ubiquitina são estudados como alvos de medicamentos em oncologia e outros campos. Esta entrada descreve a bioquímica como pano de fundo e não é uma base para decisões diagnósticas ou de tratamento.

Evidence & guidelines

O entendimento aqui resumido é construído sobre estudos bioquímicos e estruturais da conjugação da ubiquitina e do proteassoma, reconhecidos pelo Prêmio Nobel de Química de 2004 a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose; não é derivado de diretrizes clínicas.

History

A descoberta no final dos anos 1970 e 1980 de que um sistema ATP-dependente usa a marcação covalente por ubiquitina para sinalizar proteínas para degradação derrubou a visão de que a proteólise intracelular era puramente lisossômica. Trabalhos subsequentes definiram a cascata E1-E2-E3, a estrutura do núcleo 20S e do proteassoma 26S, e a diversidade das ligações de ubiquitina, estabelecendo a via como um regulador central do proteoma.

Debates

Como a especificidade do substrato é distribuída pelo sistema?

Se a seletividade é dominada por ligases E3, por sinais de ligação de cadeia, ou por receptores e fatores de transporte associados ao proteassoma é uma questão ativa, dado o grande número de E3s e a natureza combinatória do código da ubiquitina.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Alexander Varshavsky
• Daniel Finley

Seminal works

• hershko1998
• finley2009
• komander2012

Frequently asked questions

O que a ubiquitina faz a uma proteína?

A ubiquitina é uma pequena proteína ligada covalentemente a outras proteínas como um sinal. Cadeias de uma ligação particular (comumente lisina-48) marcam uma proteína para reconhecimento e destruição pelo proteassoma; outras ligações transmitem mensagens não degradativas.

Como o proteassoma é diferente da autofagia?

O proteassoma degrada proteínas individuais, principalmente solúveis, marcadas com ubiquitina, enquanto a autofagia entrega citoplasma em massa, agregados e organelas ao lisossoma. Os dois sistemas são braços complementares da renovação de proteínas.