Controle de Qualidade e Degradação de Proteínas

O controle de qualidade de proteínas é o conjunto de sistemas celulares que monitoram se as proteínas estão corretamente dobradas e são necessárias, e que removem aquelas que estão mal dobradas, danificadas ou que não são mais requeridas. As duas principais vias de degradação são o sistema ubiquitina-proteassoma, que marca proteínas individuais para destruição, e a autofagia, que entrega cargas maiores ao lisossoma. Juntamente com a síntese e o dobramento, esses sistemas mantêm o proteoma em equilíbrio.

Definition

O controle de qualidade e a degradação de proteínas são a vigilância e o descarte celular de proteínas, nos quais proteínas mal dobradas, danificadas ou em excesso são reconhecidas e encaminhadas para destruição, principalmente através do sistema ubiquitina-proteassoma e da autofagia, mantendo o equilíbrio geral do proteoma (proteostase).

Scope

Este tópico aborda como as células reconhecem proteínas defeituosas ou em excesso, a via ubiquitina-proteassoma, a degradação lisossomal e a autofagia, a resposta a proteínas não dobradas do retículo endoplasmático e o conceito de proteostase. É uma referência molecular e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como uma célula reconhece uma proteína que deve ser destruída?
• Como o sistema ubiquitina-proteassoma seleciona e degrada proteínas individuais?
• Quando a autofagia é usada em vez do proteassoma?
• Como a célula responde quando proteínas mal dobradas se acumulam?

Key concepts

• Controle de qualidade de proteínas
• Sistema ubiquitina-proteassoma
• Cascata enzimática E1-E2-E3
• Proteassoma 26S
• Autofagia e o lisossoma
• Degradação associada ao RE
• Resposta a proteínas não dobradas
• Proteostase

Key theories

Proteólise mediada por ubiquitina

A degradação seletiva de proteínas é alcançada pela marcação covalente de substratos com cadeias de ubiquitina através de uma cascata enzimática (E1, E2, E3), marcando-os para reconhecimento e destruição pelo proteassoma 26S e, assim, proporcionando uma renovação regulada e específica do substrato.

Mechanisms

No sistema ubiquitina-proteassoma, uma cascata enzimática (uma E1 ativadora, uma E2 conjugadora e uma ligase E3 seletora de substrato) anexa cadeias de ubiquitina às proteínas-alvo, que o proteassoma 26S então reconhece e degrada em peptídeos (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). Material mais volumoso ou agregado e organelas inteiras são, em vez disso, encapsulados e entregues ao lisossoma pela autofagia (Mizushima & Komatsu, 2011). No retículo endoplasmático, o acúmulo de proteínas mal dobradas desencadeia a resposta a proteínas não dobradas, que ajusta a capacidade de dobramento e degradação (Ron & Walter, 2007). Essas vias atuam em conjunto dentro da rede de proteostase para manter os níveis e a qualidade das proteínas em equilíbrio (Balch et al., 2008).

Clinical relevance

A degradação prejudicada e o acúmulo de proteínas mal dobradas são características estudadas em condições neurodegenerativas e outras, e o proteassoma é ele próprio um alvo de pesquisa farmacológica. Esta entrada descreve os mecanismos normais e sua relevância geral; não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

A descoberta no final do século XX de que a marcação por ubiquitina direciona a degradação regulada de proteínas, reconhecida pelo Prêmio Nobel de Química de 2004, estabeleceu a proteólise seletiva como um processo controlado (Hershko & Ciechanover, 1998). O trabalho sobre autofagia, reconhecido pelo Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2016 (Mizushima & Komatsu, 2011), e sobre a resposta a proteínas não dobradas (Ron & Walter, 2007) estendeu o controle de qualidade à degradação em massa e à sinalização de estresse, consolidando a estrutura moderna da proteostase.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre o proteassoma e a autofagia?

O proteassoma degrada proteínas individuais que foram marcadas com ubiquitina, enquanto a autofagia engloba cargas maiores, incluindo agregados e organelas inteiras, e as entrega ao lisossoma. São vias de degradação complementares.

Por que uma célula destrói proteínas que acabou de produzir?

A remoção de proteínas mal dobradas, danificadas ou que não são mais necessárias previne o acúmulo prejudicial e permite que a célula regule os níveis de proteínas em resposta às suas necessidades, mantendo o proteoma em equilíbrio.