Inativação e Degradação Enzimática

A inativação e a degradação enzimática são os processos pelos quais uma célula encerra a atividade de uma enzima, seja pela perda de seu estado funcional ou por sua destruição física. Juntamente com a síntese, a degradação regulada estabelece a quantidade em estado estacionário de cada enzima e fornece uma camada de controle mais lenta, mas decisiva, além da inibição reversível.

Definition

A inativação enzimática é a perda da função catalítica de uma enzima por desnaturação, modificação covalente ou dano; a degradação enzimática é a destruição proteolítica regulada da proteína enzimática, que diminui sua concentração celular.

Scope

A entrada abrange a perda de atividade por desnaturação e modificação covalente, e a renovação regulada de enzimas por sistemas proteolíticos intracelulares, principalmente a via ubiquitina-proteassoma. É uma referência bioquímica, não uma orientação clínica.

Core questions

• O que distingue a perda de atividade (inativação) da destruição física (degradação)?
• Como a célula marca seletivamente enzimas específicas para degradação?
• Como a renovação regulada estabelece a quantidade de uma enzima presente em estado estacionário?

Key concepts

• Inativação vs degradação
• Desnaturação e dano covalente
• Marcação por ubiquitina
• Proteassoma 26S
• Meia-vida e renovação enzimática
• Concentração enzimática em estado estacionário

Key theories

Sistema ubiquitina-proteassoma de degradação seletiva

Proteínas destinadas à destruição são covalentemente marcadas com cadeias de ubiquitina por uma cascata de enzimas ativadoras, conjugadoras e ligases, sendo então reconhecidas e degradadas pelo proteassoma 26S; isso proporciona um controle seletivo e regulado dos níveis enzimáticos celulares.

Mechanisms

Uma enzima pode perder a atividade sem ser destruída, por exemplo, por desnaturação, oxidação ou modificação covalente no sítio ativo, sendo esta última sobreposta à inibição irreversível (Kitz & Wilson, 1962). Distinto disso, a degradação regulada remove a própria proteína enzimática: em eucariotos, a principal via é o sistema ubiquitina-proteassoma, no qual uma cascata de enzimas E1 ativadoras, E2 conjugadoras e E3 ligases anexa cadeias de ubiquitina a um alvo, marcando-o para reconhecimento e hidrólise pelo proteassoma 26S (Hershko & Ciechanover, 1998; Glickman & Ciechanover, 2002). Como o nível em estado estacionário de uma enzima reflete o equilíbrio entre síntese e degradação, controlar sua meia-vida é um meio poderoso de regular a atividade ao longo de minutos a horas (Cornish-Bowden, 2012).

Clinical relevance

A degradação proteica regulada governa a abundância de muitas enzimas e proteínas reguladoras, e a via ubiquitina-proteassoma é o alvo de estratégias terapêuticas estabelecidas e emergentes; a compreensão da renovação esclarece por que a quantidade da enzima, e não apenas sua atividade, pode ser um ponto de controle (Glickman & Ciechanover, 2002). Esta entrada descreve a biologia para referência e educação e não fornece conselhos de tratamento.

History

Embora a perda da atividade enzimática por desnaturação e dano covalente fosse reconhecida há muito tempo, a base molecular da degradação proteica seletiva e regulada surgiu do trabalho sobre o sistema ubiquitina no final do século XX, revisado de forma abrangente por Hershko e Ciechanover em 1998 (Hershko & Ciechanover, 1998) e por Glickman e Ciechanover em 2002 (Glickman & Ciechanover, 2002). Isso estabeleceu a degradação como um processo regulatório deliberado, e não como mera eliminação.

Key figures

• Avram Hershko
• Aaron Ciechanover
• Michael H. Glickman
• Irwin B. Wilson

Seminal works

• hershko-ciechanover-1998
• glickman-ciechanover-2002

Frequently asked questions

Qual a diferença entre inativação enzimática e degradação enzimática?

A inativação é a perda da função catalítica enquanto a proteína ainda pode estar presente (por exemplo, por desnaturação ou modificação covalente); a degradação é a quebra real da proteína enzimática, o que reduz sua quantidade na célula.

Como a célula escolhe quais enzimas degradar?

As proteínas-alvo são seletivamente marcadas com cadeias de ubiquitina por enzimas ligases específicas, e essa marca é reconhecida pelo proteassoma 26S, que então degrada a proteína marcada.