Controle de Qualidade de Proteínas e Resposta a Proteínas Não Dobradas

O controle de qualidade de proteínas compreende os sistemas de vigilância que detectam proteínas mal dobradas e decidem seu destino. No retículo endoplasmático, onde muitas proteínas secretadas e de membrana se dobram e adquirem ligações dissulfeto, o acúmulo de proteínas não dobradas desencadeia a resposta a proteínas não dobradas (UPR), uma rede de sinalização que restaura o equilíbrio de dobramento ou, se o estresse persistir, comete a célula à morte.

Definition

O controle de qualidade de proteínas do RE é o conjunto de mecanismos que monitoram o dobramento no retículo endoplasmático; a resposta a proteínas não dobradas é a rede de sinalização de estresse, transduzida principalmente através de IRE1, PERK e ATF6, que ajusta a capacidade de dobramento, a tradução e a degradação quando proteínas não dobradas se acumulam.

Scope

Esta entrada abrange o dobramento e a modificação oxidativa de proteínas no retículo endoplasmático, o reconhecimento de proteínas mal dobradas, os três ramos da UPR e a degradação associada ao RE (ERAD). É uma visão geral de referência da bioquímica do controle de qualidade do RE e não é uma orientação clínica.

Core questions

• Como as proteínas são dobradas e amadurecidas oxidativamente no retículo endoplasmático?
• Como a célula detecta um acúmulo de proteínas não dobradas?
• Como os ramos da UPR restauram a homeostase do dobramento?
• Como as proteínas do RE terminalmente mal dobradas são reconhecidas e degradadas?

Key concepts

• Ambiente de dobramento do retículo endoplasmático
• Formação de ligações dissulfeto e proteína dissulfeto isomerase
• Detecção por BiP/GRP78
• Splicing de IRE1 e XBP1
• Fosforilação de PERK e eIF2-alfa
• Processamento de ATF6
• Degradação associada ao RE (ERAD)
• Adaptação versus apoptose

Key theories

Sinalização da UPR de três ramos

O estresse do RE é transduzido por três sensores, IRE1, PERK e ATF6, que juntos reduzem o influxo de proteínas, expandem a capacidade de dobramento e aumentam a degradação; a ativação sustentada muda o resultado da adaptação para a apoptose.

Degradação associada ao RE (ERAD)

Proteínas do RE mal dobradas são reconhecidas, retrotranslocadas para o citosol, ubiquitinadas e degradadas pelo proteassoma, acoplando o controle de qualidade do RE ao sistema ubiquitina-proteassoma.

Mechanisms

Proteínas secretoras e de membrana se dobram no lúmen do RE, onde condições oxidantes e enzimas como a proteína dissulfeto isomerase catalisam e rearranjam as ligações dissulfeto, e chaperonas de lectina auxiliam o dobramento de glicoproteínas. A chaperona BiP/GRP78 se liga a regiões hidrofóbicas expostas; à medida que as proteínas não dobradas se acumulam, a BiP se redistribui e os três sensores da UPR são ativados. A IRE1 faz o splicing do mRNA de XBP1 para produzir um fator de transcrição que expande a capacidade do RE. A PERK fosforila a eIF2-alfa para atenuar a tradução geral, enquanto favorece seletivamente as mensagens de resposta ao estresse. A ATF6 trafega para o Golgi para ativação proteolítica em um fator de transcrição. Juntos, esses ramos reduzem a carga proteica, aumentam as chaperonas e as enzimas de dobramento e regulam positivamente a ERAD, que retrotransloca proteínas terminalmente mal dobradas para degradação por ubiquitina-proteassoma. Se o estresse não for resolvido, a sinalização promove a apoptose.

Clinical relevance

O estresse crônico do RE e a ativação da UPR são estudados em contextos metabólicos, neurodegenerativos e outras doenças, e a via é uma área de pesquisa translacional. Esta entrada apresenta a biologia celular subjacente e não fornece recomendações de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

O modelo aqui resumido baseia-se em estudos moleculares e celulares da sinalização de estresse do RE e da ERAD, revisados por Ron e Walter e por Schröder e Kaufman; não deriva de diretrizes clínicas.

History

A UPR foi definida pela primeira vez em leveduras através do sensor IRE1, depois estendida a mamíferos com a descoberta de PERK e ATF6 e do splicing regulado de XBP1 no final dos anos 1990 e 2000. Em paralelo, a degradação associada ao RE foi caracterizada como a via pela qual as proteínas do RE mal dobradas são retornadas ao citosol para destruição proteassomal, integrando o controle de qualidade do RE com a rede de proteostase mais ampla.

Debates

O que determina a mudança da UPR adaptativa para a morte celular?

Como a duração e a intensidade de cada ramo da UPR são integradas para levar uma célula da restauração da homeostase à apoptose é incompletamente resolvido, com a degradação diferencial das saídas de IRE1 versus PERK proposta como um fator.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

O que desencadeia a resposta a proteínas não dobradas?

Um acúmulo de proteínas não dobradas ou mal dobradas no retículo endoplasmático é detectado pela chaperona BiP e pelos sensores IRE1, PERK e ATF6, que ativam a sinalização para restaurar o equilíbrio entre a carga proteica e a capacidade de dobramento.

Como o RE se livra de proteínas que não consegue dobrar?

Através da degradação associada ao RE: proteínas terminalmente mal dobradas são reconhecidas, movidas através da membrana do RE para o citosol, marcadas com ubiquitina e degradadas pelo proteassoma.