Autofagia e Degradação Seletiva de Proteínas

A autofagia é a via de degradação lisossomal que entrega material citoplasmático, incluindo proteínas, agregados e organelas, ao lisossomo para quebra e reciclagem. Antes vista como uma resposta em massa e não seletiva à inanição, agora é compreendida como incluindo rotas seletivas que reconhecem cargas específicas, complementando o proteassoma na manutenção da proteostase.

Definition

Autofagia é o processo pelo qual um autofagossomo de dupla membrana engloba a carga citoplasmática e se funde com o lisossomo para degradação; a autofagia seletiva usa receptores de carga para direcionar substratos específicos, como agregados proteicos ubiquitinados ou organelas danificadas, para essa degradação.

Scope

Esta entrada abrange a maquinaria central da macroautofagia, sua regulação por sinalização de nutrientes e estresse, e os mecanismos de receptor de carga que tornam a autofagia seletiva para agregados ubiquitinados e organelas danificadas. É uma visão geral de referência da bioquímica da autofagia e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como a célula forma um autofagossomo e entrega a carga ao lisossomo?
• Como a autofagia é regulada por sinais de nutrientes e estresse?
• Como a autofagia alcança seletividade para uma carga particular?
• Como a autofagia e o proteassoma dividem a responsabilidade pela renovação de proteínas?

Key concepts

• Macroautofagia
• Fusão de autofagossomo e lisossomo
• Proteínas Atg e lipidação de LC3
• Regulação por mTOR e AMPK
• Receptores de carga (p62/SQSTM1)
• Seletividade dependente de ubiquitina
• Agregafagia e mitofagia
• Complementaridade com o proteassoma

Key theories

Formação de autofagossomo mediada por Atg

Um conjunto conservado de proteínas relacionadas à autofagia (Atg), incluindo sistemas de conjugação semelhantes à ubiquitina que lipidam LC3/Atg8, nucleia e expande a membrana de isolamento em um autofagossomo que engloba a carga.

Autofagia seletiva mediada por receptor

Receptores de carga como p62/SQSTM1 ligam substratos ubiquitinados ao LC3 ligado à membrana, permitindo que a autofagia reconheça e degrade seletivamente agregados e organelas danificadas, em vez de agir apenas em massa.

Mechanisms

Na macroautofagia, integradores de sinalização como mTOR e AMPK detectam o estado de nutrientes e energia e controlam a iniciação. Após a indução, um conjunto conservado de proteínas Atg nucleia uma membrana de isolamento (fagóforo); dois sistemas de conjugação semelhantes à ubiquitina impulsionam sua expansão, incluindo a lipidação de LC3/Atg8 na membrana. A membrana se alonga e se fecha em torno da carga citoplasmática para formar um autofagossomo de dupla membrana, que se funde com o lisossomo para que as hidrolases degradem o conteúdo para reciclagem. A seletividade surge de receptores de carga que se ligam simultaneamente à ubiquitina no substrato e ao LC3 lipidado no autofagossomo em formação, permitindo a eliminação direcionada de agregados ubiquitinados (agregafagia) e organelas danificadas, como mitocôndrias (mitofagia). Isso torna a autofagia uma parceira do sistema ubiquitina-proteassoma, lidando com substratos, como grandes agregados, que o proteassoma não consegue processar.

Clinical relevance

A autofagia é estudada em conexão com neurodegeneração, câncer, infecção e envelhecimento, e sua modulação é uma área de pesquisa. Esta entrada apresenta a biologia celular como conhecimento de base e não oferece recomendações de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

O quadro mecanicista baseia-se em estudos genéticos e celulares da maquinaria Atg, reconhecidos pelo Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2016 a Yoshinori Ohsumi, e em estudos de receptores de autofagia seletiva; não é derivado de diretrizes clínicas.

History

A autodigestão lisossomal foi nomeada autofagia na década de 1960, mas a maquinaria molecular permaneceu obscura até que as triagens genéticas em leveduras na década de 1990 identificaram os genes Atg, trabalho pelo qual Ohsumi recebeu o Prêmio Nobel de 2016. As contrapartes mamíferas, o sistema de lipidação de LC3 e os receptores de carga que conferem seletividade foram então caracterizados, transformando a autofagia de uma resposta de inanição em massa em um componente regulado e parcialmente seletivo da rede de proteostase.

Debates

Quão não seletiva é a autofagia em massa?

A extensão em que a autofagia, sob diferentes condições, degrada o citoplasma aleatoriamente versus por seletividade guiada por receptor, continua a ser refinada à medida que mais receptores de carga e vias seletivas são identificados.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

A autofagia é seletiva ou não seletiva?

Ambas. A autofagia pode degradar o citoplasma em massa, por exemplo, durante a inanição, mas as formas seletivas usam receptores de carga para direcionar substratos específicos, como agregados ubiquitinados ou organelas danificadas.

Como a autofagia complementa o proteassoma?

O proteassoma degrada proteínas individuais marcadas com ubiquitina, enquanto a autofagia pode eliminar estruturas maiores, como agregados proteicos e organelas inteiras, que o proteassoma não consegue processar. Juntos, eles cobrem toda a gama de renovação de proteínas e organelas.