Chaperonas Moleculares e Enovelamento de Proteínas

Chaperonas moleculares são proteínas que auxiliam outras proteínas a atingir e manter sua estrutura tridimensional funcional sem se tornarem parte do produto final enovelado. Elas ajudam as cadeias nascentes a se enovelarem, previnem e revertem a agregação, e são centrais para a capacidade da célula de manter seu proteoma corretamente enovelado.

Definition

Chaperonas moleculares são proteínas que interagem com conformações não nativas de outras proteínas para promover o enovelamento correto, prevenir a agregação inadequada e auxiliar o reenovelamento, a desagregação ou o direcionamento para degradação, sem permanecerem ligadas à proteína madura.

Scope

Esta entrada aborda os princípios do enovelamento de proteínas na célula, as principais famílias de chaperonas e como elas usam ATP para auxiliar o enovelamento, e o papel das chaperonas na prevenção da agregação e na triagem de proteínas mal enoveladas. É uma visão geral de referência da bioquímica do enovelamento e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como as proteínas atingem seu enovelamento nativo no ambiente celular lotado?
• Quais são as principais famílias de chaperonas e como elas funcionam?
• Como as chaperonas previnem e revertem a agregação?
• Como as chaperonas decidem entre dar à proteína outra tentativa de enovelamento e destiná-la à degradação?

Key concepts

• Princípio de Anfinsen
• Panorama energético do enovelamento
• Agrupamento macromolecular
• Sistema Hsp70 e Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• Chaperoninas (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Sistema Hsp90
• Holdases e disagregases
• Agregação de proteínas

Key theories

Hipótese termodinâmica do enovelamento (princípio de Anfinsen)

A conformação nativa de uma proteína é determinada por sua sequência de aminoácidos, sendo a estrutura codificada correspondente ao mínimo termodinâmico em condições fisiológicas; as chaperonas não especificam essa estrutura, mas aceleram o enovelamento e suprimem vias de agregação concorrentes.

Enovelamento e triagem assistidos por chaperonas

Sistemas de chaperonas dependentes de ATP ligam-se a regiões hidrofóbicas expostas de proteínas não nativas através de ciclos iterativos, dando aos substratos repetidas tentativas de enovelamento e, quando o enovelamento falha, direcionando-os para sequestro ou degradação.

Mechanisms

O enovelamento é impulsionado pela sequência de aminoácidos em direção a um estado nativo de baixa energia, mas no citosol lotado, intermediários parcialmente enovelados expõem superfícies hidrofóbicas que correm o risco de agregação. As chaperonas reconhecem essas superfícies. O sistema Hsp70, com as co-chaperonas Hsp40 e os fatores de troca de nucleotídeos, liga e libera segmentos hidrofóbicos curtos em ciclos regulados por ATP, mantendo as cadeias em estados competentes para o enovelamento. Chaperoninas como GroEL/GroES bacteriano e TRiC/CCT eucariótico encapsulam substratos em uma câmara onde o enovelamento prossegue protegido da agregação. O sistema Hsp90 amadurece proteínas cliente específicas. Disagregases e pequenas proteínas de choque térmico ajudam a reverter ou sequestrar agregados. Quando o enovelamento falha repetidamente, as chaperonas cooperam com os sistemas de degradação e podem direcionar os substratos para compartimentos específicos de controle de qualidade.

Clinical relevance

A capacidade das chaperonas e a agregação de proteínas são estudadas no contexto de doenças neurodegenerativas e outras doenças de mau enovelamento de proteínas e da resposta ao estresse celular, e estratégias de modulação de chaperonas são uma área de pesquisa. Esta entrada transmite a bioquímica subjacente e não é uma base para diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

O entendimento aqui é baseado em estudos estruturais e bioquímicos de sistemas de chaperonas e análises in vivo do enovelamento, resumidos em revisões como a de Hartl e colegas; não é derivado de diretrizes clínicas.

History

A ideia de que a sequência determina a estrutura veio dos experimentos de reenovelamento da ribonuclease de Anfinsen em meados do século XX. O termo chaperona molecular e o reconhecimento de que o enovelamento assistido é generalizado surgiram na década de 1980, com as proteínas de choque térmico como protótipos. Estudos estruturais e funcionais de GroEL/GroES e dos sistemas Hsp70 e Hsp90 nas décadas de 1990 e 2000 estabeleceram o quadro mecanicista aqui resumido.

Debates

As chaperoninas fornecem principalmente uma gaiola passiva ou remodelam ativamente o enovelamento?

Tem sido debatido se o encapsulamento por chaperoninas simplesmente previne a agregação (uma gaiola de Anfinsen) ou remodela ativamente o panorama de enovelamento do substrato, com evidências citadas para contribuições passivas e ativas.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

As chaperonas adicionam informação de enovelamento a uma proteína?

Não. A estrutura nativa é codificada pela sequência de aminoácidos (princípio de Anfinsen). As chaperonas não especificam o enovelamento; elas previnem a agregação e fornecem um ambiente favorável para que o enovelamento possa prosseguir eficientemente.

Por que muitas chaperonas também são proteínas de choque térmico?

Estresses como o calor aumentam o desenovelamento e a agregação de proteínas, então as células induzem chaperonas como parte da resposta ao choque térmico para restaurar a capacidade de enovelamento. Muitas chaperonas constitutivas compartilham esse papel induzível por estresse.