Ligação de Ligando e Ativação de Receptor

A ligação de ligando é a etapa de reconhecimento molecular em que uma molécula sinalizadora se acopla ao sítio de ligação de um receptor, e a ativação do receptor é a consequência conformacional que converte essa ligação em um sinal transmissível. A relação entre a força e a especificidade com que um ligando se liga e a eficácia com que ativa o receptor é a base da farmacologia de receptores.

Definition

A ligação de ligando é a associação reversível e específica de uma molécula sinalizadora com o sítio de ligação de seu receptor; a ativação do receptor é a mudança na conformação ou montagem do receptor induzida pelo ligando que inicia a sinalização a jusante.

Scope

Este verbete aborda a afinidade e especificidade do ligando, a descrição de equilíbrio da ligação, a distinção entre ligação e ativação (agonismo, agonismo parcial e antagonismo), e as mudanças conformacionais e de oligomerização pelas quais diferentes classes de receptores traduzem a ocupação em sinalização. É uma referência conceitual e não fornece dosagem ou aconselhamento clínico.

Core questions

• O que determina a afinidade e a especificidade de um ligando por seu receptor?
• Como a ocupação do sítio de ligação se relaciona com a magnitude da resposta?
• Por que alguns ligandos ligados ativam um receptor (agonistas) enquanto outros não (antagonistas)?
• Quais eventos estruturais transportam um sinal de ligação através da membrana?

Key concepts

• Afinidade de ligação e a constante de dissociação
• Especificidade e seletividade do ligando
• Ocupação do receptor
• Agonista, agonista parcial e antagonista
• Eficácia versus afinidade
• Mudança conformacional e dimerização
• Dessensibilização

Key theories

Seleção conformacional e ativação induzida

Os receptores amostram conformações inativas e ativas; um agonista se liga preferencialmente e estabiliza o estado ativo (ou o induz), deslocando o equilíbrio em direção à sinalização, enquanto um antagonista ocupa o sítio sem favorecer a conformação ativa.

Mechanisms

Um ligando se liga ao seu receptor através de interações complementares, em grande parte não covalentes, e a força dessa associação é descrita no equilíbrio pela constante de dissociação, enquanto a especificidade reflete quão bem o sítio de ligação discrimina entre moléculas candidatas. A ligação por si só não garante a sinalização: a eficácia descreve a capacidade de um ligando ligado de impulsionar o receptor para uma conformação ativa. Para receptores acoplados à proteína G de sete domínios transmembrana, a ligação do agonista estabiliza uma conformação que catalisa a troca de nucleotídeos em proteínas G heterotriméricas; para receptores tirosina quinases de passagem única, a ligação do ligando promove a dimerização que ativa a quinase intracelular. Os antagonistas ocupam o sítio sem estabilizar o estado ativo. A estimulação prolongada desencadeia a dessensibilização, que limita e molda a resposta.

Clinical relevance

A estrutura de afinidade e eficácia sustenta como os medicamentos que atuam como agonistas ou antagonistas são caracterizados em seus alvos receptores, e explica conceitos como seletividade e competição. Este verbete apresenta os princípios em um nível conceitual e não é um guia para prescrição ou terapia individual.

History

A teoria da ocupação de receptores da ação de medicamentos, desenvolvida na farmacologia do início do século XX, formalizou a ligação entre a união e a resposta, e a distinção posterior entre afinidade e eficácia intrínseca esclareceu por que a ocupação e o efeito não são idênticos. Estudos estruturais e biofísicos de receptores acoplados à proteína G e receptores tirosina quinases revelaram subsequentemente os eventos conformacionais e de oligomerização que conectam fisicamente a ligação à ativação.

Key figures

• Heidi Hamm
• Joseph Schlessinger
• Terry Kenakin

Seminal works

• oldham-2008
• lemmon-2010

Frequently asked questions

A ligação é o mesmo que a ativação?

Não. A afinidade descreve quão fortemente um ligando se liga, enquanto a eficácia descreve se o ligando ligado realmente impulsiona o receptor para uma conformação ativa e sinalizadora; um antagonista pode se ligar bem, mas não produzir ativação.

O que a constante de dissociação nos diz?

É a concentração de ligando na qual metade dos receptores estão ocupados no equilíbrio, portanto, uma constante de dissociação menor indica maior afinidade de ligação.