Interações e Ligação Fármaco-Receptor

Uma interação fármaco-receptor é a ligação reversível (ou, por vezes, covalente) de uma molécula de fármaco a um receptor macromolecular específico, evento que inicia a ação farmacológica. A química desta ligação – a sua afinidade, a sua complementaridade molecular e a alteração conformacional que produz – determina se um fármaco se comporta como agonista, antagonista ou modulador, e qual a sua potência.

Definition

Uma interação fármaco-receptor é a ligação de um fármaco (ligando) a uma macromolécula receptora específica, caracterizada por uma afinidade (a constante de dissociação de equilíbrio, Kd) e uma eficácia intrínseca que, em conjunto, determinam a resposta farmacológica.

Scope

Este tópico aborda a base físico-química da ligação de fármacos a receptores: afinidade e a constante de dissociação de equilíbrio, a descrição da ligação pela lei de ação de massas (ocupação), a distinção entre afinidade e eficácia, os tipos de ligando (agonista, antagonista, agonista parcial e inverso) e os parâmetros de ligação utilizados para quantificar estas interações. É uma entrada de referência mecanicista e não aborda a dosagem ou a seleção de terapia.

Core questions

• Quão fortemente um fármaco se liga ao seu receptor e como é medida essa afinidade?
• Qual a diferença entre afinidade e eficácia?
• Como a lei de ação de massas descreve a ocupação do receptor?
• Que tipos de relação ligando-receptor existem (agonista, antagonista, parcial, inverso)?
• Como a ligação competitiva e não competitiva diferem no seu efeito sobre a resposta?

Key concepts

• Afinidade e a constante de dissociação (Kd)
• Lei de ação de massas e ocupação do receptor
• Eficácia e atividade intrínseca
• Agonista, antagonista, agonista parcial, agonista inverso
• Ligação competitiva versus não competitiva
• Locais alostéricos versus ortostéricos
• Ligação de radioligandos e estimativa de Kd/Bmax

Key theories

Teoria da ocupação da ação dos fármacos

A resposta está relacionada com a fração de receptores que um fármaco ocupa, descrita pelo equilíbrio de ação de massas entre o fármaco livre, o receptor livre e o complexo fármaco-receptor; isto resulta na afinidade (Kd) como um parâmetro de ligação fundamental.

Modelo operacional (afinidade vs eficácia)

Black e Leff formalizaram a separação da afinidade de ligação de um ligando da sua eficácia – a capacidade de produzir resposta uma vez ligado – de modo que dois fármacos com igual afinidade podem diferir no efeito máximo, explicando quantitativamente o agonismo parcial.

Mechanisms

A ligação é impulsionada por interações moleculares complementares – ligações de hidrogénio, contactos iónicos e hidrofóbicos, e complementaridade de forma – entre o fármaco e um local definido no receptor. De acordo com a lei de ação de massas, o fármaco livre e o receptor livre associam-se para formar um complexo fármaco-receptor, e a constante de dissociação de equilíbrio (Kd) mede a afinidade da interação. A ocupação do receptor é necessária, mas não suficiente para o efeito: a eficácia intrínseca do fármaco determina a intensidade da resposta que um dado nível de ocupação produz, razão pela qual o modelo operacional de Black e Leff separa a afinidade da eficácia. Os agonistas ligam-se e ativam; os antagonistas ligam-se sem ativar e bloqueiam o acesso do agonista (competitivamente) ou alteram o receptor de forma não competitiva; os agonistas parciais produzem um efeito submáximo; os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva. Os ligandos alostéricos ligam-se a um local distinto do local endógeno (ortostérico) e modulam a resposta, um mecanismo central na farmacologia receptora moderna.

Clinical relevance

A afinidade de ligação e a eficácia explicam por que razão os fármacos que atuam no mesmo receptor diferem em potência e na sua capacidade de o ativar ou bloquear, e são a base de como as moléculas candidatas são caracterizadas e otimizadas na química medicinal. O conteúdo aqui é mecanicista e educacional e não constitui orientação de prescrição ou dosagem.

Evidence & guidelines

Os termos de ligação quantitativos (afinidade, Kd, eficácia, definições de agonista e antagonista) seguem a nomenclatura padronizada da IUPHAR; a relação de Cheng-Prusoff é o método convencional para converter um IC50 inibitório numa constante de afinidade em ensaios de ligação competitiva.

History

A ideia de receptor teve origem com Langley e Ehrlich, e A. J. Clark aplicou a lei de ação de massas para quantificar a ação dos fármacos nas décadas de 1920-1930. Stephenson introduziu o conceito de eficácia em 1956 para explicar o agonismo parcial, e o modelo operacional de Black e Leff de 1983 uniu afinidade e eficácia num único quadro quantitativo que permanece padrão.

Debates

A ocupação do receptor prevê o efeito do fármaco?

A teoria clássica da ocupação relaciona a resposta com a fração de receptores ligados, mas a necessidade de invocar a eficácia e os 'receptores de reserva' mostra que a ocupação por si só é um preditor incompleto; o modelo operacional concilia a ligação com a relação concentração-efeito observada.

Key figures

• James Black
• Paul Leff
• Terry Kenakin
• Robert Stephenson

Seminal works

• black-leff-1983
• neubig-2003
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

Qual a diferença entre afinidade e eficácia?

A afinidade descreve quão fortemente um fármaco se liga ao seu receptor (capturada pela constante de dissociação Kd), enquanto a eficácia descreve quão eficazmente o fármaco produz uma resposta uma vez ligado. Dois fármacos podem partilhar a mesma afinidade, mas diferir em eficácia, como acontece com um agonista parcial versus um agonista total.

O que é um antagonista competitivo?

Um antagonista competitivo liga-se ao mesmo local que o agonista sem ativar o receptor, podendo ser superado pelo aumento da concentração do agonista; isto desloca a curva concentração-resposta do agonista para a direita.