Ligação a Recetores, Afinidade e Especificidade

A ligação a recetores é o aperto de mão molecular que inicia a ação do fármaco: um fármaco deve reconhecer e ligar-se a um local definido no seu alvo. Duas propriedades governam a utilidade desse reconhecimento — a afinidade, que mede a força com que o fármaco se liga, e a especificidade, que mede a sua capacidade de discriminar o seu alvo pretendido de tudo o resto.

Definition

A afinidade é a força da associação reversível entre um fármaco e o seu local de ligação, convencionalmente expressa como a constante de dissociação de equilíbrio (Kd, a concentração na qual metade dos locais estão ocupados); a especificidade (seletividade) é o grau em que um fármaco se liga ao seu alvo pretendido em preferência a outros locais.

Scope

Este tópico aborda as forças que mantêm um fármaco no seu local de ligação, a descrição quantitativa da afinidade através da constante de dissociação de equilíbrio, e a complementaridade estrutural que confere a um fármaco a sua seletividade para um recetor em detrimento de outros. Trata a ligação como um conceito de referência em farmacodinâmica e exclui qualquer orientação de dosagem ou prescrição.

Core questions

• Que forças moleculares mantêm um fármaco no seu local recetor?
• Como é quantificada a afinidade, e o que significa a constante de dissociação de equilíbrio?
• Por que alguns fármacos se ligam a um subtipo de recetor, mas não a outros intimamente relacionados?
• Como a complementaridade estrutural entre o fármaco e o local determina a seletividade?

Key concepts

• Constante de dissociação de equilíbrio (Kd)
• Forças de ligação não covalentes (iónicas, ligação de hidrogénio, van der Waals, hidrofóbicas)
• Ligação covalente e irreversível
• Seletividade versus especificidade
• Relação estrutura-atividade
• Discriminação de subtipos de recetores
• Complementaridade tipo chave-fechadura e ajuste induzido

Key theories

Distinção afinidade-eficácia

O princípio de que a força de ligação (afinidade) é conceptual e quantitativamente separada da capacidade do fármaco ligado de produzir um efeito (eficácia), de modo que um ligante de alta afinidade pode ser um agonista, agonista parcial ou antagonista.

Mechanisms

Um fármaco associa-se ao seu local de ligação principalmente através de forças não covalentes reversíveis — atrações iónicas, ligações de hidrogénio, contactos de van der Waals e o efeito hidrofóbico — cuja força somada define a afinidade da interação; a formação de ligação covalente, quando ocorre, produz um complexo muito mais duradouro e frequentemente efetivamente irreversível. A afinidade é capturada pela constante de dissociação de equilíbrio Kd, a concentração de fármaco livre na qual metade dos locais disponíveis estão ocupados, de modo que um Kd mais baixo denota maior afinidade. A especificidade surge da complementaridade tridimensional entre o fármaco e os contornos e a química do local: quanto maior a correspondência geométrica e eletrostática, mais o fármaco favorece esse local em detrimento de outros relacionados, o que é a base para a seletividade entre subtipos de recetores. Como a ligação e a resposta a jusante são etapas distintas, a mesma afinidade pode acompanhar resultados funcionais muito diferentes.

Clinical relevance

A afinidade e a seletividade são as propriedades mais frequentemente usadas para comparar fármacos que atuam na mesma família de recetores e para justificar por que um agente interage com um conjunto mais restrito de alvos do que outro. Elas descrevem a base molecular da ação dos fármacos a um nível de referência e não constituem aconselhamento sobre a escolha ou dosagem de um medicamento.

Evidence & guidelines

As convenções quantitativas para a afinidade (Kd, e parâmetros relacionados derivados de ensaios de ligação) e a terminologia consensual para recetores e seus ligantes são mantidas pela União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR) e estabelecidas em referências farmacológicas padrão.

History

A noção de que um fármaco deve encaixar-se num local recetivo específico deriva do ditame de Ehrlich de que uma substância atua apenas se se ligar, e da formalização inicial de Langley e Clark da ocupação do recetor por ação de massa. A separação da afinidade da eficácia por Stephenson em 1956 clarificou que a ligação forte não implica por si só um grande efeito, e as análises mecanísticas posteriores de Colquhoun aprofundaram como a afinidade e a especificidade devem ser interpretadas a partir de dados de relação estrutura-atividade e mutagénese.

Key figures

• Paul Ehrlich
• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• David Colquhoun

Seminal works

• stephenson-1956
• colquhoun-1998

Frequently asked questions

Uma afinidade mais alta significa sempre um efeito de fármaco mais forte?

Não. A afinidade descreve a força com que um fármaco se liga, não a quantidade de efeito que produz; um antagonista pode ligar-se com uma afinidade muito alta, mas não produzir qualquer efeito ativador.

O que torna um fármaco seletivo para um recetor?

A seletividade provém da correspondência entre a forma e a química do fármaco e um local de ligação particular; quanto melhor a complementaridade para um local em relação a outros, mais o fármaco favorece esse alvo.