Receptores de Fatores de Crescimento

Receptores de fatores de crescimento são proteínas da superfície celular que se ligam a fatores de crescimento polipeptídicos secretados — como o fator de crescimento epidérmico, o fator de crescimento derivado de plaquetas e os fatores de crescimento semelhantes à insulina — e convertem essa ligação em sinais intracelulares que controlam a proliferação, sobrevivência, diferenciação e migração celular. A maioria são proteínas transmembrana de passagem única com atividade quinase intrínseca ou associada.

Definition

Um receptor de fator de crescimento é um receptor de superfície celular que se liga a um fator de crescimento secretado específico e transduz esse sinal — geralmente via uma atividade quinase intracelular — em programas de crescimento, divisão, sobrevivência ou diferenciação celular.

Scope

A entrada aborda as famílias de receptores de fatores de crescimento polipeptídicos, o evento de ligação do ligante que os ativa, as vias a jusante que eles engajam (notavelmente as cascatas RAS-MAPK e PI3K-AKT), e a lógica geral pela qual um sinal de crescimento na superfície celular se torna uma resposta proliferativa ou de sobrevivência. Trata os receptores de fatores de crescimento como um tópico bioquímico; não é uma orientação clínica.

Core questions

• Quais famílias de receptores medeiam as respostas aos principais fatores de crescimento polipeptídicos?
• Como a ligação do ligante ativa a saída de sinalização intracelular do receptor?
• Quais vias a jusante traduzem um sinal de fator de crescimento em proliferação ou sobrevivência?
• Como a sinalização de fatores de crescimento é normalmente restringida, e o que acontece quando não é?

Key concepts

• Fatores de crescimento polipeptídicos como ligantes
• Autofosforilação do receptor
• Recrutamento de adaptadores e efetores
• Via proliferativa RAS-MAPK
• Via de sobrevivência PI3K-AKT
• Receptores de insulina e IGF
• Terminação do sinal e internalização do receptor

Key theories

Ativação do receptor por oligomerização induzida por ligante

A ligação de um fator de crescimento reorganiza ou dimeriza seu receptor, justapondo domínios catalíticos intracelulares para que possam autofosforilar e recrutar proteínas de sinalização, acoplando assim um sinal de crescimento externo a cascatas de quinases internas.

Mechanisms

Um fator de crescimento secretado liga-se à região extracelular do seu receptor, promovendo a dimerização ou reorganização conformacional que ativa a atividade quinase citoplasmática do receptor. O receptor autofosforila-se em resíduos de tirosina, criando sítios de ancoragem para proteínas adaptadoras (como GRB2) e enzimas contendo domínios SH2 e PTB. Estes recrutam fatores de troca de nucleotídeos de guanina e quinases lipídicas, engajando a cascata RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) que impulsiona a proliferação e o eixo PI3K-AKT que promove a sobrevivência e o metabolismo. Os receptores de insulina e IGF-1 são dímeros constitutivos ligados por dissulfeto que utilizam um relé de proteína de ancoragem fosforilada (IRS). A sinalização é normalmente restringida por fosfatases, por endocitose e degradação do receptor, e por alças de feedback negativo.

Clinical relevance

Como os receptores de fatores de crescimento governam a proliferação e a sobrevivência, sua ativação constitutiva por superexpressão ou mutação é uma característica recorrente de cânceres, e várias famílias de receptores são alvos de terapias aprovadas. Esta entrada descreve a biologia subjacente e não fornece recomendações de diagnóstico ou tratamento.

History

O reconhecimento na década de 1980 de que o receptor do fator de crescimento epidérmico e proteínas relacionadas possuem atividade tirosina quinase intrínseca — e que alguns oncogenes virais são derivados de tais receptores — ligou a sinalização de fatores de crescimento ao câncer e motivou a dissecção molecular do campo. Trabalhos subsequentes mapearam a arquitetura de adaptadores e cascatas que conectam os receptores a RAS-MAPK e PI3K-AKT, e detalharam o relé distintivo do receptor de insulina/IGF.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

Todos os receptores de fatores de crescimento são tirosina quinases?

A maioria dos receptores de fatores de crescimento polipeptídicos bem caracterizados são receptores tirosina quinases ou estão intimamente acoplados à atividade quinase, mas a categoria mais ampla também inclui receptores que sinalizam através de quinases associadas em vez de um domínio catalítico intrínseco.

Como um fator de crescimento produz sinais de proliferação e sobrevivência?

Um receptor ativado recruta múltiplos efetores simultaneamente; o ramo RAS-MAPK impulsiona principalmente a proliferação, enquanto o ramo PI3K-AKT promove a sobrevivência e o metabolismo, de modo que um único evento de ligação pode engajar várias saídas em paralelo.