Agonismo, Antagonismo e Eficácia
Agonismo, antagonismo e eficácia são os conceitos centrais que descrevem o que um fármaco faz uma vez que se liga ao seu recetor. A afinidade governa se um ligando se liga; a eficácia governa o que acontece a seguir — se a ligação ativa o recetor (agonismo), o ativa parcialmente (agonismo parcial), bloqueia a ação de outros ligandos (antagonismo), ou suprime a atividade constitutiva (agonismo inverso). Esta área reúne o vocabulário e o quadro quantitativo que a farmacologia utiliza para classificar a ação dos fármacos nos recetores.
Definition
Agonismo é a propriedade de um ligando que ativa um recetor para produzir uma resposta; antagonismo é a propriedade de um ligando que ocupa ou modifica um recetor sem o ativar, reduzindo assim o efeito dos agonistas; e eficácia é o parâmetro que quantifica a capacidade de um ligando ligado de alterar o comportamento do recetor, distinguindo agonistas (eficácia positiva) de antagonistas neutros (eficácia zero) e agonistas inversos (eficácia negativa).
Scope
A área orienta o leitor através do espectro da ação farmacológica mediada por recetores: agonistas completos e parciais, antagonistas competitivos e outros, agonistas inversos que atuam em recetores constitutivamente ativos, e o reconhecimento moderno de que um único recetor pode ser direcionado para diferentes resultados de sinalização (agonismo enviesado). É uma referência conceptual e metodológica dentro da farmacodinâmica, não um guia para a seleção ou dosagem de fármacos.
Sub-topics
Core questions
- O que distingue a afinidade da eficácia na descrição da interação fármaco-recetor?
- Como são classificados agonistas, antagonistas e agonistas inversos ao longo de um único contínuo de eficácia?
- Como o modelo operacional relaciona a resposta observada com a relação concentração-efeito do agonista subjacente?
- Por que o mesmo recetor pode produzir respostas diferentes dependendo do ligando que o ativa?
Key concepts
- Afinidade versus eficácia
- Atividade intrínseca
- Agonista completo
- Agonista parcial
- Antagonista competitivo
- Agonista inverso
- Atividade constitutiva (basal) do recetor
- Agonismo enviesado / seletividade funcional
- Recetores de reserva e reserva recetorial
Key theories
- Modelo operacional (Black-Leff) de agonismo
- Relaciona a resposta tecidual observada com a concentração do agonista através de uma constante de afinidade e um termo de eficácia (a razão transdutora), separando as propriedades específicas do fármaco dos fatores dependentes do sistema e fornecendo uma base quantitativa para comparar agonistas.
- Distinção afinidade-eficácia
- Trata a ligação (afinidade) e a consequência da ligação (eficácia) como parâmetros logicamente separados, permitindo que ligandos de afinidade semelhante difiram amplamente na resposta que produzem.
Mechanisms
A ação de um fármaco num recetor é convencionalmente decomposta em duas etapas: a ligação, governada pela afinidade, e a alteração no estado do recetor que a ligação provoca, governada pela eficácia. Um agonista completo produz a resposta máxima que um sistema pode dar; um agonista parcial produz uma resposta submáxima mesmo com ocupação total; um antagonista neutro liga-se sem alterar a atividade do recetor e bloqueia os agonistas; e um agonista inverso reduz a sinalização do recetor abaixo da sua linha de base (constitutiva) não ligada. O modelo operacional de Black e Leff formaliza como a resposta observada se relaciona com a ocupação através de um termo de eficácia, enquanto trabalhos posteriores reconheceram que os ligandos podem estabilizar conformações ativas distintas, de modo que a eficácia não é um número único, mas pode diferir entre as várias vias às quais um recetor se acopla.
Clinical relevance
Estes conceitos fundamentam a descrição das ações de grandes classes de medicamentos — agonistas de recetores, bloqueadores e agonistas parciais aparecem em toda a farmacologia — e explicam observações como o porquê de um agonista parcial poder comportar-se como um antagonista funcional na presença de um agonista completo. Esta área é material de referência para a compreensão da classificação e do mecanismo dos fármacos; descreve como a ação dos fármacos é conceptualizada e não é uma base para decisões individuais de prescrição ou dosagem.
Evidence & guidelines
A terminologia nesta área segue as recomendações do comité da União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR) sobre nomenclatura de recetores e farmacologia quantitativa, que definem agonista, antagonista, eficácia e símbolos relacionados para uso consistente em toda a literatura.
History
O vocabulário de agonismo e antagonismo surgiu da teoria dos recetores e dos modelos de ocupação do início do século XX, foi aprimorado pela distinção afinidade-eficácia em meados do século, e foi colocado numa base quantitativa explícita pelo modelo operacional de Black e Leff em 1983. A descoberta da atividade constitutiva do recetor e do agonismo inverso, e mais tarde da sinalização enviesada por ligando, expandiu progressivamente o quadro para além de uma simples dicotomia agonista-antagonista.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Qual a diferença entre afinidade e eficácia?
- A afinidade descreve quão fortemente um ligando se liga ao seu recetor, enquanto a eficácia descreve o que o ligando ligado faz à atividade do recetor. Dois fármacos podem ligar-se igualmente bem, mas diferir em eficácia, de modo que um atua como agonista e o outro como antagonista.
- Um antagonista é o mesmo que um agonista inverso?
- Não. Um antagonista neutro liga-se sem alterar a atividade do recetor e simplesmente bloqueia os agonistas, enquanto um agonista inverso reduz ativamente a sinalização do recetor abaixo do seu nível basal, o que só é relevante quando o recetor possui atividade constitutiva.