Interações Fármaco-Receptor

Uma interação fármaco-receptor é a ligação reversível (ou, por vezes, irreversível) de uma molécula de fármaco a um alvo macromolecular específico, na maioria das vezes uma proteína receptora, que inicia um efeito farmacológico. A força desta ligação (afinidade) e a fração de alvos ocupados constituem o ponto de partida quantitativo para quase toda a farmacodinâmica.

Definition

Uma interação fármaco-receptor é a ligação de um fármaco (ligando) a um receptor específico ou outro alvo macromolecular, governada pela afinidade entre eles, que determina a ocupação do receptor e é o evento inicial na produção de um efeito farmacológico.

Scope

Este tópico aborda a base molecular de como os fármacos reconhecem e se ligam aos seus alvos, as principais classes de alvos farmacológicos, a lei de ação das massas aplicada à ligação, e os conceitos de afinidade, ocupação e equilíbrios de ligação. Trata a interação como um conceito de referência e não fornece orientação de prescrição.

Core questions

• A que alvos moleculares os fármacos se ligam e como é alcançado o reconhecimento?
• Como a afinidade determina a fração de receptores ocupados a uma dada concentração?
• Como a ligação (ocupação) está relacionada com o efeito resultante?
• Qual a diferença entre afinidade e eficácia?

Key concepts

• Receptor e ligando
• Afinidade e constante de dissociação de equilíbrio
• Ocupação do receptor
• Lei de ação das massas
• Cinética de ligação (associação e dissociação)
• Classes de alvos farmacológicos: receptores, enzimas, canais iónicos, transportadores
• Seletividade e especificidade
• Receptores de reserva (reserva receptora)

Key theories

Modelo de ação das massas (ocupação) da ligação

Seguindo Clark, a ligação de um fármaco ao seu receptor é tratada como uma reação bimolecular reversível que obedece à lei de ação das massas, de modo que a ocupação fracionária segue uma função hiperbólica (tipo Langmuir) da concentração do fármaco, caracterizada por uma constante de dissociação de equilíbrio.

Mechanisms

Os fármacos ligam-se aos seus alvos através de interações complementares, geralmente não-covalentes (ligações de hidrogénio, contactos iónicos e hidrofóbicos, forças de van der Waals), e ocasionalmente através de ligações covalentes que produzem efeitos duradouros. A ligação é descrita pela lei de ação das massas: no equilíbrio, a fração de receptores ocupados é uma função saturável e hiperbólica da concentração do fármaco, resumida pela constante de dissociação de equilíbrio. As quatro principais classes de alvos são receptores (incluindo os receptores acoplados à proteína G de sete domínios transmembranares), enzimas, canais iónicos e transportadores. A ocupação é necessária, mas não suficiente para o efeito: a conversão da ocupação em resposta depende da eficácia e do acoplamento estímulo-resposta, razão pela qual os modelos operacionais adicionam uma função transdutora para relacionar a ligação ao efeito observado.

Clinical relevance

Uma vez que a afinidade e a seletividade determinam quais os alvos que um fármaco atinge, os conceitos de interação fármaco-receptor sustentam a forma como as ações e os efeitos fora do alvo dos medicamentos são caracterizados. Esta entrada é educativa e descreve os princípios de ligação a um nível conceptual; não é uma base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.

Evidence & guidelines

Símbolos e definições padronizados para constantes de afinidade, constantes de dissociação e termos de ligação relacionados são mantidos pelo Comité de Nomenclatura de Receptores e Classificação de Fármacos da IUPHAR, fornecendo o vocabulário acordado usado para relatar interações fármaco-receptor.

History

A ideia de que os fármacos atuam em 'substâncias recetivas' específicas foi proposta por Langley e Ehrlich por volta da viragem do século XX. Clark deu ao conceito uma forma quantitativa nas décadas de 1920 e 1930, aplicando a lei de ação das massas à ligação de fármacos, estabelecendo o quadro de ocupação. A posterior identificação e clonagem de proteínas receptoras, incluindo os receptores acoplados à proteína G de sete domínios transmembranares caracterizados por Lefkowitz e colegas, transformaram o receptor abstrato num alvo molecular definido.

Debates

A ocupação determina totalmente a resposta?

A teoria simples da ocupação prevê que o efeito acompanha a ocupação do receptor, mas a existência de receptores de reserva e respostas máximas dependentes do tecido mostrou que a ocupação e o efeito não são idênticos, motivando modelos de eficácia e operacionais (transdutores) que separam a ligação do acoplamento estímulo-resposta.

Key figures

• Alfred Joseph Clark
• Paul Ehrlich
• John Newport Langley
• Robert Lefkowitz
• James Black

Seminal works

• clark-1933
• black-leff-1983
• pierce-2002

Frequently asked questions

O que é afinidade numa interação fármaco-receptor?

A afinidade é a tendência de um fármaco se ligar ao seu receptor; é quantificada pela constante de dissociação de equilíbrio, onde um valor mais baixo indica uma ligação mais forte e, portanto, maior afinidade.

Por que um fármaco pode ocupar receptores sem produzir um efeito máximo?

Porque a produção de um efeito também requer eficácia e acoplamento eficiente da ativação do receptor a uma resposta a jusante; a afinidade governa a ligação, mas a magnitude do efeito resultante depende de fatores farmacodinâmicos adicionais.