Interações e Ligação Fármaco-Receptor
As interações fármaco-receptor são os eventos moleculares através dos quais a maioria dos fármacos produz seus efeitos: um fármaco (ligante) associa-se fisicamente a um alvo macromolecular específico, geralmente uma proteína, e essa associação é traduzida em uma resposta biológica. Esta área reúne os princípios que descrevem como os fármacos reconhecem seus alvos, quão fortemente e seletivamente se ligam, e como a ligação é acoplada ao efeito.
Definition
Interação fármaco-receptor é a associação reversível (ou, menos comumente, irreversível) entre uma molécula de fármaco e um sítio de ligação específico em uma macromolécula alvo, caracterizada por sua afinidade, seletividade e pela forma como a ocupação do sítio é transduzida em um efeito mensurável.
Scope
A área abrange a ligação de fármacos a receptores e alvos macromoleculares relacionados, incluindo a base química do reconhecimento, a descrição quantitativa da afinidade e ocupação, a cinética de associação e dissociação, e a distinção entre sítios que competem pelo mesmo lócus (ortostéricos) e sítios que atuam em lócus distintos (alostéricos). É enquadrada como farmacodinâmica fundamental e trata a ligação como a etapa inicial que determina a ação farmacológica subsequente; não fornece instruções de dosagem ou tratamento.
Sub-topics
Core questions
- O que determina se e quão fortemente um fármaco se liga a um dado receptor?
- Como a fração de receptores ocupados está relacionada à concentração de fármaco livre?
- Como as taxas de ligação e desligamento moldam o curso temporal e a persistência de uma interação?
- Como os sítios ortostéricos e alostéricos diferem na maneira como influenciam o comportamento do receptor?
- Como um antagonista interfere na ligação ou ação de um agonista?
Key concepts
- Afinidade
- Seletividade e especificidade
- Ocupação do receptor
- Constantes de taxa de associação e dissociação
- Constante de dissociação de equilíbrio (Kd)
- Sítios ortostéricos versus alostéricos
- Agonista, antagonista e agonista parcial
- Eficácia e atividade intrínseca
Key theories
- Teoria da ocupação
- A visão clássica de que a magnitude do efeito de um fármaco é uma função da fração de receptores que ele ocupa, com efeito máximo na ocupação total; posteriormente refinada para separar a ligação (afinidade) da capacidade de produzir uma resposta (eficácia).
- Modelo operacional de agonismo
- Uma estrutura que liga a concentração do agonista, a ocupação do receptor e a resposta tecidual através de uma medida operacional de eficácia, permitindo que a afinidade e a eficácia sejam estimadas sem assumir uma relação fixa entre ocupação e efeito.
Mechanisms
Um fármaco deve primeiro alcançar seu alvo e então formar um complexo com um sítio de ligação definido através de forças não covalentes, como interações iônicas, ligações de hidrogênio, van der Waals e hidrofóbicas; a ligação covalente ocorre para uma minoria de agentes e tende a ser de longa duração. A força do complexo resultante é sua afinidade, expressa como a constante de dissociação de equilíbrio, e o grau em que um fármaco se liga ao seu sítio pretendido em vez de outros é sua seletividade. A ligação por si só não é suficiente para um efeito: a ocupação deve ser acoplada a uma mudança conformacional ou de sinalização, e a eficiência desse acoplamento distingue agonistas, que estabilizam estados ativos, de antagonistas, que ocupam o sítio sem ativá-lo. A estrutura de ocupação clássica e seu refinamento operacional descrevem como a proporção de receptores ocupados se relaciona com a magnitude da resposta.
Clinical relevance
Os conceitos nesta área fundamentam como a seletividade, potência e duração da ação dos fármacos são compreendidas e comparadas, e informam a interpretação de dados de ligação e concentração-resposta em farmacologia. Eles descrevem a base molecular da ação dos fármacos em um nível de referência e não são um guia para selecionar ou dosar qualquer terapia específica.
Evidence & guidelines
Os princípios aqui são estabelecidos através da farmacologia laboratorial e codificados em textos de referência padrão, em vez de por meio de ensaios clínicos; a União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR) mantém a nomenclatura de consenso para receptores e para os termos quantitativos usados para descrever as interações fármaco-receptor.
History
A farmacologia quantitativa de receptores cresceu a partir da ideia do início do século XX, associada a Langley e Ehrlich e formalizada por A. J. Clark, de que os fármacos agem ocupando substâncias receptivas específicas em proporção a um equilíbrio de ação de massa. A introdução da eficácia e do conceito de receptores de reserva por Stephenson em 1956 separou a ligação da resposta, e o modelo operacional de Black e Leff em 1983 forneceu uma maneira geral de estimar a afinidade e a eficácia a partir de dados de concentração-resposta. As análises posteriores de Colquhoun esclareceram como a ligação, o gating, a afinidade e a eficácia se relacionam no nível dos mecanismos de receptor único.
Debates
- A ocupação por si só determina o efeito?
- A teoria da ocupação inicial assumia que o efeito era proporcional à fração de receptores ligados, mas a descoberta de receptores de reserva e de agonistas parciais mostrou que a ligação e a capacidade de elicitar uma resposta são distintas, motivando os conceitos separados de afinidade e eficácia.
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- Qual a diferença entre afinidade e eficácia?
- A afinidade descreve quão fortemente um fármaco se liga ao seu receptor, enquanto a eficácia descreve quão efetivamente o fármaco ligado produz uma resposta; um fármaco pode ligar-se fortemente, mas produzir pouco ou nenhum efeito, como acontece com os antagonistas.
- Todas as interações fármaco-receptor são reversíveis?
- A maioria é reversível, mantida por forças não covalentes para que o fármaco eventualmente se dissocie; uma minoria forma ligações covalentes, resultando em efeitos muito mais duradouros e, por vezes, efetivamente irreversíveis.