Receptores Nucleares de Hormônios

Receptores nucleares de hormônios são fatores de transcrição ativados por ligantes que se ligam a pequenas moléculas sinalizadoras lipofílicas — hormônios esteroides e tireoidianos, retinoides, vitamina D e certos metabólitos — e regulam diretamente a transcrição gênica. Como seus ligantes atravessam a membrana plasmática, esses receptores são tipicamente citoplasmáticos ou nucleares, em vez de proteínas da superfície celular, e fornecem um contraste instrutivo com os receptores de membrana dentro do panorama mais amplo dos receptores.

Definition

Um receptor nuclear de hormônio é um fator de transcrição ativado por ligante que se liga a um pequeno ligante lipofílico e, através de uma arquitetura conservada de domínio de ligação ao DNA e de ligação ao ligante, regula a transcrição de genes-alvo específicos.

Scope

A entrada aborda a organização modular de domínios dos receptores nucleares, a natureza de seus ligantes lipofílicos, o mecanismo pelo qual a ligação do ligante alterna o receptor entre estados repressivos e ativadores no DNA, e o papel da família como uma superfamília unificada de reguladores transcricionais. É um tópico de referência bioquímica e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Que tipos de ligantes ativam os receptores nucleares e por que eles são intracelulares?
• Como um receptor nuclear é organizado em domínios funcionais?
• Como a ligação do ligante muda um receptor da repressão gênica para a ativação?
• Como a superfamília unifica diversos sinais hormonais e metabólicos?

Key concepts

• Ligantes lipofílicos, permeáveis à membrana
• Fator de transcrição ativado por ligante
• Domínio de ligação ao DNA e elementos de resposta hormonal
• Domínio de ligação ao ligante
• Troca de coativador e correpressor
• Receptores de esteroides, tireoidianos e retinoides
• Receptores órfãos

Key theories

Conceito de superfamília de receptores nucleares

Receptores de esteroides, tireoidianos, retinoides e relacionados compartilham uma arquitetura modular comum e origem evolutiva, formando uma única superfamília de fatores de transcrição ativados por ligantes que traduzem diversos sinais lipofílicos em mudanças na expressão gênica.

Mechanisms

Os receptores nucleares compartilham uma estrutura modular com uma região N-terminal variável, um domínio de ligação ao DNA altamente conservado que reconhece elementos de resposta hormonal específicos, e um domínio C-terminal de ligação ao ligante. Seus ligantes são pequenos e lipofílicos, permitindo que atravessem a membrana plasmática e alcancem os receptores intracelulares. Na ausência de ligante, muitos receptores são mantidos em um estado inativo, em alguns casos ligados a complexos correpressores ou sequestrados por chaperonas; a ligação do ligante induz uma mudança conformacional no domínio de ligação ao ligante que libera os correpressores e recruta coativadores, direcionando o receptor para a ativação transcricional dos genes-alvo. Alguns membros da família atuam como homodímeros e outros como heterodímeros, e um subconjunto são receptores órfãos para os quais um ligante fisiológico é incerto ou ausente.

Clinical relevance

Os receptores nucleares medeiam as ações de hormônios esteroides e tireoidianos, vitamina D e retinoides, e são alvos de classes de medicamentos amplamente utilizadas; sua desregulação contribui para distúrbios endócrinos, metabólicos e proliferativos. Esta entrada descreve sua biologia molecular e não é base para diagnóstico ou tratamento.

History

A clonagem dos receptores de glicocorticoides e estrogênio em meados da década de 1980 revelou uma arquitetura de domínio compartilhada, levando Ronald Evans a articular a superfamília de receptores de hormônios esteroides e tireoidianos em 1988. A década subsequente expandiu a família para incluir receptores de retinoide, vitamina D e numerosos receptores órfãos, e esclareceu a troca de coativador-correpressor que subjaz à comutação transcricional dependente de ligante, impulsionando uma nomenclatura unificadora.

Key figures

• Ronald Evans
• Pierre Chambon
• David Mangelsdorf
• Vincent Laudet

Seminal works

• evans-1988
• mangelsdorf-1995
• germain-2006

Frequently asked questions

Por que os receptores nucleares não estão na superfície celular como a maioria dos receptores?

Seus ligantes são pequenas moléculas lipofílicas que podem atravessar a membrana plasmática, então o receptor pode residir no citoplasma ou no núcleo e atuar diretamente no DNA assim que se liga ao seu ligante.

O que significa chamar um receptor nuclear de fator de transcrição?

Uma vez ativado por seu ligante, o receptor se liga a sequências específicas de DNA e recruta a maquinaria que liga ou desliga os genes-alvo, de modo que o próprio receptor controla diretamente a expressão gênica.