Eventos Adversos Relacionados ao Sistema Imunológico

Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) são toxicidades inflamatórias, semelhantes a doenças autoimunes, causadas por inibidores de checkpoint imunológico — medicamentos que liberam os freios naturais nas células T para aumentar a imunidade antitumoral. Como o mesmo mecanismo pode desencadear atividade imunológica contra tecidos saudáveis, os irAEs podem afetar quase qualquer órgão e diferem em padrão, tempo e manejo da toxicidade clássica da quimioterapia.

Definition

Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico são toxicidades inflamatórias decorrentes da terapia com inibidores de checkpoint imunológico, nos quais o bloqueio de vias imunológicas inibitórias, como CTLA-4 ou PD-1/PD-L1, produz lesão semelhante a autoimune em tecidos normais.

Scope

Este tópico descreve como o bloqueio de checkpoint produz toxicidade imunomediada, os sistemas de órgãos comumente envolvidos (pele, trato gastrointestinal, glândulas endócrinas, fígado, pulmões e outros) e os princípios gerais de classificação e reconhecimento. É um material de referência sobre a natureza dos irAEs; não fornece protocolos de imunossupressão, dosagem ou decisões de manejo individualizadas.

Core questions

• Como o bloqueio de checkpoint leva à toxicidade semelhante a autoimune?
• Quais sistemas de órgãos são mais frequentemente afetados pelos irAEs?
• Como os irAEs diferem da toxicidade clássica da quimioterapia em padrão e tempo?
• Em que princípios a gravidade dos irAEs é reconhecida e classificada?

Key concepts

• Inibição de checkpoint imunológico (CTLA-4, PD-1/PD-L1)
• Perda da tolerância imunológica periférica
• irAEs órgão-específicos (dermatológicos, gastrointestinais, endócrinos, hepáticos, pulmonares)
• Colite e pneumonite imunomediadas
• Endocrinopatias (por exemplo, tireoidite, hipofisite)
• Classificação da gravidade dos irAEs
• Tempo distinto em relação à toxicidade citotóxica

Mechanisms

Os inibidores de checkpoint imunológico bloqueiam receptores inibitórios — principalmente CTLA-4 e o eixo PD-1/PD-L1 — que normalmente restringem a ativação de células T e mantêm a tolerância periférica. Ao diminuir esses limiares para amplificar as respostas antitumorais, os medicamentos também podem permitir o ataque mediado por células T a tecidos normais, produzindo inflamação na pele, intestino, órgãos endócrinos, fígado, pulmão e outros locais. As lesões resultantes assemelham-se a doenças autoimunes, podem surgir semanas a meses após o início da terapia e podem persistir ou recorrer, o que as distingue mecanicamente e temporalmente do dano tecidual causado pela quimioterapia citotóxica.

Clinical relevance

Reconhecer que as toxicidades da imunoterapia são imunomediadas e podem envolver quase qualquer órgão é essencial para a prática oncológica segura e para a interpretação da crescente literatura sobre imunoterapia. Esta entrada descreve a natureza e os padrões dos irAEs como referência educacional; não é um protocolo para imunossupressão, interrupção de medicamentos ou cuidados individualizados.

Epidemiology

Os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico são comuns com inibidores de checkpoint e variam de acordo com o agente e a combinação, sendo mais frequentes e muitas vezes mais graves com o bloqueio de CTLA-4 e com regimes combinados do que com a inibição de PD-1/PD-L1 isoladamente; a maioria dos eventos é de baixo grau, mas uma minoria é grave e pode ser fatal.

History

O sucesso clínico dos inibidores de CTLA-4 e PD-1/PD-L1 na década de 2010 transformou a imunoterapia do câncer e, simultaneamente, introduziu um novo paradigma de toxicidade. À medida que os inibidores de checkpoint entraram em uso amplo, o espectro de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico foi caracterizado e órgãos profissionais emitiram orientações de manejo dedicadas, estabelecendo os irAEs como uma categoria distinta dentro da farmacoterapia e toxicidade do câncer.

Key figures

• Michael A. Postow
• Jedd D. Wolchok

Seminal works

• postow-2018
• brahmer-2018

Frequently asked questions

Como os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico diferem dos efeitos colaterais da quimioterapia?

Eles surgem da superativação do sistema imunológico, em vez de lesão citotóxica direta, podem afetar quase qualquer órgão como inflamação semelhante a autoimune e geralmente aparecem semanas a meses após o início do tratamento, em vez de no período pós-dose imediato.

Quais órgãos os inibidores de checkpoint imunológico afetam mais comumente?

A pele, o trato gastrointestinal, as glândulas endócrinas (como a tireoide e a hipófise), o fígado e os pulmões estão entre os mais frequentemente envolvidos, embora os irAEs possam ocorrer em quase qualquer sistema de órgãos.