Seleção e Interpretação de Testes Genéticos
A seleção e interpretação de testes genéticos é a área do aconselhamento genético que se ocupa de decidir quando um teste genético é apropriado, escolher entre os tipos de testes disponíveis e traduzir o resultado laboratorial numa declaração clinicamente significativa. Ela conecta a questão clínica que motivou o teste à evidência molecular que um laboratório pode fornecer, e à incerteza que frequentemente acompanha essa evidência.
Definition
A seleção e interpretação de testes genéticos refere-se aos processos interligados de escolha de um teste genético adequado a uma questão clínica e de aplicação de estruturas de evidência padronizadas para classificar e relatar as variantes resultantes, incluindo a sua certeza e implicações clínicas.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre o percurso completo de um teste genético: as indicações que justificam a sua solicitação, o desempenho analítico e clínico de diferentes estratégias de teste, a estrutura padronizada utilizada para classificar variantes de sequência de benignas a patogénicas, o problema especial das variantes de significado incerto, o rastreio populacional e de portadores, e a gestão de resultados encontrados incidentalmente em vez de procurados. Aborda estes tópicos como questões metodológicas e interpretativas, e não como um protocolo para a gestão individual de pacientes.
Sub-topics
Core questions
- Quando é indicado um teste genético e qual a questão clínica que se pretende responder?
- Como são escolhidas diferentes estratégias de teste (gene único, painel, exoma, genoma) para uma dada indicação?
- Como é classificada a patogenicidade de uma variante de sequência a partir da evidência disponível?
- Como devem ser geridas e comunicadas a incerteza na classificação e os achados incidentais?
Key concepts
- Indicação do teste e utilidade clínica
- Validade analítica versus clínica
- Classificação de variantes (benigna a patogénica)
- Variante de significado incerto
- Rastreio de portadores e populacional
- Achados secundários e incidentais
- Aconselhamento pré e pós-teste
Mechanisms
Um teste genético começa com uma questão clínica que determina a estratégia apropriada, que pode variar desde ensaios direcionados a variantes únicas até painéis, sequenciamento de exoma e genoma, cada um com diferente âmbito de deteção e custo (Schwarze et al., 2018). O laboratório identifica então as variantes e classifica-as de acordo com uma estrutura de evidência padronizada que pondera a frequência populacional, previsões computacionais, dados funcionais e segregação para posicionar cada variante numa escala de benigna a patogénica (Richards et al., 2015). A interpretação também depende do contexto clínico: a mesma variante pode ter diferentes implicações dependendo do fenótipo, história familiar e razão para o teste. O teste farmacogenómico ilustra como o genótipo está ligado a uma consequência clínica a jusante através de relações gene-medicamento conhecidas (Wang et al., 2011).
Clinical relevance
Compreender como os testes genéticos são selecionados e interpretados é central para avaliar a evidência genética e para a prática do aconselhamento genético. Esta área descreve como os resultados são gerados e classificados e como a sua certeza é comunicada; é uma orientação de referência para compreender o percurso do teste e não uma base para solicitar testes ou tomar decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.
Epidemiology
O uso clínico de testes genéticos e genómicos expandiu-se substancialmente à medida que os custos de sequenciamento diminuíram, abrangendo desde testes de gene único para doenças específicas até ao sequenciamento de exoma e genoma para muitas indicações; a evidência de custo-eficácia para as abordagens mais amplas permanece heterogénea (Schwarze et al., 2018).
History
Os testes genéticos evoluíram de ensaios citogenéticos e bioquímicos para métodos baseados em DNA e, posteriormente, para métodos de sequenciamento de alto rendimento. À medida que o volume e a amplitude das variantes detetadas aumentaram, o campo desenvolveu estruturas partilhadas para classificar a patogenicidade das variantes, consolidadas na recomendação de consenso ACMG/AMP de 2015, que padronizou como os laboratórios ponderam a evidência e relatam os resultados (Richards et al., 2015).
Debates
- Qual a amplitude do teste de primeira linha?
- Decidir se se deve começar com testes direcionados ou com sequenciamento de exoma/genoma envolve compromissos no rendimento diagnóstico, custo e o fardo de achados incertos ou incidentais, e a base de evidências de custo-eficácia ainda está em desenvolvimento.
Key figures
- Sue Richards
- Heidi Rehm
- Sean Tavtigian
Related topics
Seminal works
- richards-2015
- schwarze-2018
Frequently asked questions
- O que abrange esta área?
- Abrange como um teste genético é escolhido para uma questão clínica e como o resultado laboratorial é classificado, relatado e compreendido em termos de certeza e significado clínico.
- O sequenciamento mais amplo é sempre melhor do que um teste direcionado?
- Não necessariamente; estratégias mais amplas, como o sequenciamento de exoma ou genoma, aumentam o âmbito, mas também elevam o custo e a probabilidade de achados incertos ou incidentais, pelo que a escolha apropriada depende da questão clínica.