Variantes de Significado Incerto

Uma variante de significado incerto (VUS) é uma alteração no DNA para a qual as evidências disponíveis são insuficientes para classificá-la como causadora de doença ou inofensiva. É o nível intermediário da classificação padrão de cinco categorias e representa não uma descoberta sobre o risco do paciente, mas uma declaração sobre os limites do conhecimento atual. As classificações de VUS são comuns e podem ser reclassificadas à medida que as evidências se acumulam.

Definition

Uma variante de significado incerto é uma variante de sequência cuja evidência acumulada é insuficiente para classificá-la como patogênica ou benigna, colocando-a no nível central da estrutura de classificação padronizada, aguardando dados adicionais.

Scope

O tópico explica por que a categoria incerta existe, o que a distingue das classificações patogênicas e benignas, como as variantes são reclassificadas ao longo do tempo e os desafios que os achados de VUS representam para o aconselhamento e para os relatórios laboratoriais. Ele aborda os problemas interpretativos e de comunicação da incerteza, em vez de oferecer regras para a ação clínica em uma VUS.

Core questions

• Por que existe uma categoria incerta entre benigna e patogênica?
• Que tipos de evidências removem uma variante do nível incerto?
• Como e quando as VUS são reclassificadas?
• Por que os achados de VUS são desafiadores de comunicar?

Key concepts

• Nível incerto de classificação
• Evidência insuficiente ou conflitante
• Reclassificação ao longo do tempo
• Probabilidade de patogenicidade
• Comunicação da incerteza
• Não acionabilidade de uma VUS

Mechanisms

Uma variante é classificada como incerta quando a evidência ponderada não atinge o limiar para (provavelmente) patogênica nem para (provavelmente) benigna, ou quando a evidência é internamente conflitante (Richards et al., 2015). Sob a reformulação bayesiana dos critérios, o nível incerto corresponde a uma faixa de probabilidade posterior intermediária de patogenicidade, em vez de um estado biológico discreto (Tavtigian et al., 2018). Como a classificação reflete a evidência atual, o acúmulo de dados, como novas informações de frequência populacional, estudos funcionais, famílias adicionais afetadas ou interpretações compartilhadas entre laboratórios, pode deslocar uma variante para os níveis benigno ou patogênico; as variantes de número de cópias estão igualmente sujeitas a classificações incertas sob seu próprio padrão (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

Uma VUS é, por definição, não estabelecida como clinicamente acionável, e entender isso é essencial para avaliar e comunicar resultados genéticos sem exagerá-los ou desconsiderá-los. O tópico descreve o que significa uma classificação incerta e como ela pode mudar; é um relato de referência e não direciona o manejo clínico de nenhuma variante específica.

Epidemiology

As classificações incertas são frequentes no sequenciamento clínico, particularmente para testes amplos e para genes ou populações com dados de referência escassos; sua frequência tende a diminuir ao longo do tempo para um determinado gene à medida que as evidências compartilhadas se acumulam e as variantes são reclassificadas (Richards et al., 2015).

History

A categoria incerta explícita foi formalizada como o meio do esquema ACMG/AMP de cinco níveis, dando aos laboratórios uma maneira definida de relatar variantes que a evidência não conseguia resolver (Richards et al., 2015). A modelagem bayesiana subsequente esclareceu que esse nível representa uma probabilidade intermediária, em vez de um estado fixo, e que os limiares, e não a biologia, o separam dos níveis adjacentes (Tavtigian et al., 2018).

Debates

Como a faixa incerta deve ser delimitada?

Onde definir os limiares de probabilidade que separam o incerto do provavelmente benigno e do provavelmente patogênico afeta quantas variantes são classificadas como incertas, e a modelagem quantitativa tem sido usada para argumentar por limites mais consistentes.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

Uma variante de significado incerto significa que uma pessoa tem uma doença?

Não. Significa que as evidências são atualmente insuficientes para dizer se a variante é prejudicial ou inofensiva. É uma declaração sobre os limites do conhecimento, não um achado de risco estabelecido.

Uma VUS pode mudar de classificação posteriormente?

Sim. À medida que novas evidências se acumulam, como dados populacionais, estudos funcionais ou interpretações laboratoriais compartilhadas, uma variante pode ser reclassificada para benigna ou patogênica.