Epigenética em Doença e Cancro

Esta área reúne os tópicos que conectam os mecanismos epigenéticos — metilação do DNA, modificação de histonas e remodelação da cromatina — à doença humana, com o cancro como o exemplo central e mais bem caracterizado. Trata a alteração epigenética como uma camada herdável, mas potencialmente reversível, de regulação genética, cuja disrupção contribui para a malignidade e para uma lista crescente de distúrbios de desenvolvimento e adquiridos.

Definition

Epigenética em doença refere-se ao estudo de como as alterações na expressão génica que não estão codificadas na própria sequência de DNA — principalmente a metilação aberrante do DNA e a modificação de histonas — impulsionam ou contribuem para estados patológicos, mais proeminentemente o cancro.

Scope

A área orienta o leitor através da epigenética do cancro, do silenciamento de genes supressores de tumor por metilação de ilhas CpG no promotor, da segmentação terapêutica de enzimas modificadoras de cromatina e dos raros distúrbios constitucionais causados por mutações na maquinaria epigenética. É uma visão geral de referência; os detalhes essenciais encontram-se nas entradas de tópicos individuais abaixo.

Sub-topics

• Epigenética do Cancro
• Metilação e Silenciamento de Ilhas CpG
• Fármacos Modificadores da Cromatina e Inibidores da HDAC
• Doenças Epigenéticas Raras

Core questions

• Como as alterações epigenéticas diferem das mutações genéticas na causa de doenças?
• Por que o cancro apresenta tanto hipometilação global quanto hipermetilação focal do promotor?
• Quais alterações epigenéticas associadas à doença são causais versus consequenciais?
• O que torna a reversibilidade das marcas epigenéticas terapeuticamente atraente?

Key concepts

• Disregulação epigenética como uma característica do cancro
• Reversibilidade das marcas epigenéticas
• Silenciamento de genes supressores de tumor
• Hipometilação global versus hipermetilação focal
• Mutações em genes da maquinaria epigenética
• Biomarcadores epigenéticos

Mechanisms

A alteração epigenética associada à doença opera através da mesma maquinaria que mantém a regulação génica normal. No cancro, o genoma tipicamente mostra uma perda generalizada de metilação do DNA (hipometilação), que pode desestabilizar os cromossomas e reativar regiões normalmente silenciadas, juntamente com uma hipermetilação densa de ilhas CpG nos promotores de genes supressores de tumor, o que os silencia sem alterar a sequência subjacente. Os padrões de modificação de histonas e os complexos de remodelação da cromatina também são perturbados. Como estas marcas são escritas e apagadas por enzimas, as alterações são, em princípio, reversíveis, o que as distingue de mutações genéticas fixas e sustenta a terapia epigenética.

Clinical relevance

As alterações epigenéticas fornecem biomarcadores diagnósticos e prognósticos e são a base de uma classe emergente de terapias direcionadas à cromatina. Esta entrada descreve como a disrupção epigenética se relaciona com a doença para orientação educacional; não é uma orientação clínica e não direciona o diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.

Epidemiology

Alterações epigenéticas são detetadas em essencialmente todos os cancros humanos estudados, e a regulação epigenética perturbada é cada vez mais reconhecida em síndromes de desenvolvimento, doenças metabólicas e neurológicas. As frequências populacionais precisas variam por doença e são abordadas nas entradas de tópicos relevantes, em vez de serem resumidas aqui.

History

A ligação entre epigenética e doença foi estabelecida através da pesquisa do cancro a partir da década de 1980, quando a hipometilação global e a hipermetilação gene-específica foram documentadas pela primeira vez em tumores. Revisões sucessivas de Jones e Baylin, Esteller e Feinberg sintetizaram estas descobertas numa imagem coerente em que lesões epigenéticas e genéticas cooperam na doença, e estenderam o quadro para além do cancro a outros distúrbios humanos.

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Como uma alteração epigenética difere de uma mutação genética?

Uma mutação genética altera a sequência do DNA, enquanto uma alteração epigenética altera como os genes são expressos — por exemplo, através da metilação do DNA ou modificação de histonas — sem alterar a sequência, e tais alterações são frequentemente potencialmente reversíveis.

Por que o cancro é o exemplo central nesta área?

O cancro é a doença em que as alterações epigenéticas foram mais exaustivamente mapeadas, mostrando tanto hipometilação em todo o genoma quanto silenciamento focal de genes supressores de tumor, o que o tornou o modelo para a compreensão da epigenética na doença de forma mais ampla.