Doenças Epigenéticas Raras

As doenças epigenéticas raras são condições constitucionais incomuns nas quais a própria maquinaria epigenética é desregulada — através de uma impressão genómica defeituosa ou de mutações nos genes que escrevem, leem ou apagam as marcas epigenéticas. O resultado é uma dosagem génica ou regulação da cromatina anómala durante o desenvolvimento, como observado em doenças de impressão e em síndromes como a síndrome de Rett, causada pela mutação da proteína MECP2 de ligação a metil-CpG.

Definition

As doenças epigenéticas raras são condições constitucionais incomuns que surgem de uma regulação epigenética desregulada — seja uma impressão genómica anómala, na qual a expressão de um gene depende do seu progenitor de origem, ou mutações em genes que codificam a maquinaria epigenética que estabelece, interpreta ou remove a metilação do DNA e as marcas de histonas.

Scope

A entrada abrange dois amplos mecanismos de doenças epigenéticas raras — distúrbios da impressão genómica e distúrbios causados por mutações na maquinaria epigenética — usando síndromes de impressão e a síndrome de Rett como exemplos representativos. É uma referência educacional que descreve o mecanismo e o conceito, não uma orientação clínica para diagnóstico ou gestão.

Core questions

• Como a impressão genómica faz com que algumas doenças dependam do progenitor de origem?
• Como pode uma mutação num leitor de marcas epigenéticas causar uma síndrome de desenvolvimento?
• Por que estas condições são classificadas como epigenéticas em vez de puramente genéticas?
• O que distingue as doenças de impressão das doenças da maquinaria epigenética?

Key concepts

• Impressão genómica
• Efeito de origem parental
• Doenças de impressão
• Proteína de ligação a metil-CpG (MECP2)
• Mutações em genes da maquinaria epigenética
• Alteração epigenética constitucional versus somática

Mechanisms

Duas vias principais produzem doenças epigenéticas raras. Na impressão genómica, certos genes são expressos apenas a partir do cromossoma herdado maternalmente ou paternalmente devido a marcas epigenéticas específicas do progenitor; a perda, duplicação ou metilação incorreta de uma região impressa perturba a dosagem génica e causa uma doença de impressão. Na segunda via, o gene afetado codifica parte da própria maquinaria epigenética — por exemplo, MECP2, uma proteína de ligação a metil-CpG que lê a metilação do DNA — e a sua mutação, como na síndrome de Rett, perturba a interpretação das marcas epigenéticas em todo o genoma e prejudica o neurodesenvolvimento. Em ambas as vias, a lesão primária reside na regulação epigenética, e não no conteúdo codificante dos genes regulados.

Clinical relevance

Estas doenças ilustram como a desregulação epigenética pode causar síndromes clínicas definidas e informar testes de diagnóstico genéticos e epigenéticos. Esta entrada descreve os mecanismos subjacentes apenas para orientação educacional e não fornece critérios de diagnóstico ou recomendações de gestão para qualquer indivíduo.

Epidemiology

Cada uma destas doenças é individualmente rara. As doenças de impressão e as doenças da maquinaria epigenética de gene único, como a síndrome de Rett, ocorrem com baixas frequências populacionais; os números precisos de incidência e prevalência são específicos da condição e são relatados na literatura clínica dedicada, em vez de serem resumidos aqui.

History

O reconhecimento de que a impressão poderia causar doenças seguiu a descoberta de efeitos de origem parental em síndromes humanas, e o campo expandiu-se quando Amir e colegas mostraram em 1999 que a síndrome de Rett resulta de mutações em MECP2, um leitor de metilação do DNA. Revisões de Robertson e Feinberg então inseriram estas raras condições constitucionais no contexto mais amplo de como a regulação epigenética desregulada contribui para a doença humana.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

O que torna uma doença epigenética em vez de genética?

Numa doença epigenética, o problema reside na forma como os genes são regulados — por exemplo, marcas de impressão anormais ou um leitor defeituoso dessas marcas — em vez de apenas na sequência codificante dos genes cuja expressão é afetada.

Por que algumas doenças dependem de qual progenitor um cromossoma veio?

Os genes impressos carregam marcas epigenéticas específicas do progenitor e são normalmente expressos a partir de apenas uma cópia parental, portanto, uma deleção ou erro de metilação tem consequências diferentes dependendo se a cópia afetada é materna ou paterna.