Metilação do DNA e Modificações de Histonas

A metilação do DNA e as modificações de histonas são os dois sistemas mais bem caracterizados de marcação epigenética covalente. Atuando no próprio DNA e nas proteínas histonas em torno das quais o DNA é enrolado, eles ajudam a estabelecer padrões de expressão gênica que são herdáveis através da divisão celular sem alterar a sequência subjacente do DNA. Esta área agrupa as marcas químicas, as enzimas que as colocam e removem, e as proteínas que as interpretam.

Definition

A metilação do DNA e as modificações de histonas são alterações químicas covalentes, enzimaticamente reversíveis, nas bases do DNA e nas proteínas histonas que modulam a estrutura da cromatina e a transcrição gênica, mantendo a sequência do DNA inalterada, e que juntas constituem uma camada central da regulação epigenética.

Scope

A área orienta o leitor para as marcas covalentes na cromatina: metilação da citosina no DNA, e a acetilação, metilação e modificações relacionadas das caudas das histonas. Ela introduz as famílias de enzimas que estabelecem, interpretam e revertem essas marcas, e a forma como os dois sistemas estão mecanicamente ligados. O tratamento detalhado de cada marca e classe de enzima é delegado às entradas de tópicos; a área em si é uma visão geral orientadora e não é uma orientação clínica.

Sub-topics

• Metilação do DNA
• DNA Metiltransferases e Enzimas TET
• Acetilação de Histonas
• Metilação de Histonas
• Escritores, Leitores e Apagadores de Marcas Epigenéticas

Core questions

• Como as marcas covalentes no DNA e nas histonas influenciam se um gene é transcrito?
• Quais famílias de enzimas colocam, leem e removem essas marcas, e como sua atividade é direcionada?
• Como os sistemas de metilação do DNA e modificação de histonas são mecanicamente acoplados?
• Como essas marcas são propagadas através da replicação do DNA para gerar memória epigenética?

Key concepts

• Marcas covalentes da cromatina
• 5-metilcitosina
• Modificações da cauda da histona
• Escritores, leitores e apagadores
• Interação entre metilação do DNA e marcas de histonas
• Estados de expressão gênica herdáveis
• Heterocromatina e eucromatina

Key theories

Hipótese do código de histonas

Combinações distintas de modificações de histonas são propostas para constituir um 'código' que é lido por proteínas efetoras para especificar estados da cromatina e resultados transcricionais, estendendo a capacidade de informação do genoma além da sequência de DNA.

Memória epigenética através de marcas covalentes

Padrões de metilação do DNA, propagados por metiltransferases de manutenção após a replicação, fornecem um mecanismo pelo qual os estados de expressão gênica são lembrados através das gerações celulares.

Mechanisms

Duas camadas interativas operam na cromatina. Na primeira, grupos metil são adicionados às bases de citosina no DNA, predominantemente em dinucleotídeos CpG, que podem recrutar complexos repressores e estabilizar o silenciamento transcricional. Na segunda, as caudas N-terminais das histonas são decoradas com grupos acetil, metil e outros que alteram a compactação da cromatina e criam sítios de ancoragem para proteínas efetoras. As duas camadas são acopladas: o DNA metilado e marcas de histonas específicas recrutam a maquinaria um do outro, reforçando estados repressores ou permissivos. As marcas são colocadas por enzimas 'escritoras', reconhecidas por módulos 'leitores' e removidas por enzimas 'apagadoras', tornando o sistema dinâmico e reversível.

Clinical relevance

Marcas epigenéticas covalentes são alteradas em muitos estados de doença, e a sua compreensão sustenta a interpretação de estudos epigenéticos e epigenômicos nas ciências da saúde. Esta área descreve como as marcas e suas enzimas são organizadas como uma referência para estudos posteriores; é descritiva e não é uma base para diagnóstico individual ou decisões de tratamento.

Evidence & guidelines

A área sintetiza literatura fundamental e de revisão sobre biologia da cromatina. O acoplamento dos sistemas de metilação do DNA e modificação de histonas e seu papel na regulação gênica herdável são bem estabelecidos na biologia molecular, embora atribuições específicas de marca-função continuem a ser refinadas à medida que os métodos de mapeamento em todo o genoma amadurecem.

History

O reconhecimento de que a metilação do DNA poderia carregar informações regulatórias herdáveis surgiu nas décadas de 1970 e 1980, e a síntese de Bird a enquadrou como base para a memória epigenética. Em paralelo, a descoberta de que as caudas das histonas são extensivamente e reversivelmente modificadas, cristalizada pela 'linguagem das modificações covalentes de histonas' de Strahl e Allis, estabeleceu o segundo sistema de marcação principal. As duas vertentes convergiram para uma visão integrada da marcação covalente da cromatina nas duas décadas seguintes.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

A metilação do DNA e as modificações de histonas alteram a sequência do DNA?

Não. Ambas são marcas químicas covalentes nas bases do DNA ou nas proteínas histonas que influenciam a expressão gênica e a estrutura da cromatina sem alterar a sequência de nucleotídeos subjacente, o que as torna epigenéticas.

Como os dois sistemas de marcação estão relacionados?

Eles estão mecanicamente acoplados: o DNA metilado e modificações particulares de histonas podem recrutar as enzimas e proteínas leitoras um do outro, de modo que os dois sistemas reforçam estados de cromatina repressores ou permissivos compartilhados.