Fármacos Modificadores da Cromatina e Inibidores da HDAC

Como as marcas epigenéticas são escritas e apagadas por enzimas, elas podem ser alvo de fármacos. Os agentes modificadores da cromatina — mais proeminentemente os inibidores da histona desacetilase (HDAC) e os inibidores da DNA-metiltransferase — visam reverter o silenciamento anormal de genes no câncer, remodelando a cromatina e o panorama da metilação. Este tópico explica como esses agentes atuam na maquinaria epigenética, em vez de na sequência de DNA.

Definition

Fármacos modificadores da cromatina são agentes que alteram o estado epigenético do genoma, inibindo as enzimas que mantêm a cromatina repressiva ou a metilação do DNA; os inibidores da HDAC são a principal classe que bloqueia as histona desacetilases, promovendo a acetilação de histonas e um estado de cromatina mais aberto e permissivo à transcrição.

Scope

A entrada abrange a justificativa para a terapia epigenética, as duas principais classes de fármacos (inibidores da HDAC e inibidores da DNA-metiltransferase), seu mecanismo de reativação de genes silenciados e o conceito de reversão farmacológica de estados epigenéticos. É uma referência educacional sobre o mecanismo, não um guia de prescrição ou tratamento; nenhuma dosagem é fornecida.

Core questions

• Por que a reversibilidade das marcas epigenéticas as torna passíveis de serem alvo de fármacos?
• Como os inibidores da HDAC reativam genes silenciados?
• Como os inibidores da DNA-metiltransferase diferem dos inibidores da HDAC?
• Por que as duas classes poderiam ser combinadas?

Key concepts

• Terapia epigenética
• Inibição da histona desacetilase (HDAC)
• Acetilação de histonas e cromatina aberta
• Inibidores da DNA-metiltransferase
• Reativação de genes silenciados
• Reversibilidade farmacológica das marcas epigenéticas

Mechanisms

As histona desacetilases removem grupos acetil das histonas, compactando a cromatina e reprimindo a transcrição. Os inibidores da HDAC bloqueiam essa remoção, de modo que as histonas permanecem acetiladas, a cromatina se afrouxa e genes previamente silenciados — incluindo alguns genes supressores de tumor e pró-apoptóticos — podem ser reexpressos. Os inibidores da DNA-metiltransferase atuam por uma via complementar, prevenindo a manutenção da metilação do DNA, de modo que promotores hipermetilados perdem suas marcas de silenciamento ao longo das divisões celulares. Como ambas as classes visam enzimas que atuam na cromatina, em vez de na sequência de DNA, elas exploram a reversibilidade dos estados epigenéticos, e as duas são, por vezes, combinadas para reativar genes silenciados tanto por metilação quanto por desacetilação.

Clinical relevance

Vários inibidores da HDAC e inibidores da DNA-metiltransferase foram desenvolvidos como agentes anticâncer, ilustrando a translação da biologia epigenética para a terapia. Esta entrada descreve seu mecanismo de ação apenas para orientação educacional; não fornece dosagem e não é uma base para decisões de tratamento individual.

History

A descoberta de que compostos como derivados de dimetil sulfóxido poderiam induzir a diferenciação levou Marks e Breslow a desenvolver o vorinostat, um inibidor de HDAC definidor, enquanto trabalhos paralelos estabeleceram os inibidores da DNA-metiltransferase como agentes que revertem a hipermetilação de promotores. Johnstone e colegas caracterizaram as atividades anticâncer dos inibidores da HDAC, e Baylin e Jones rastrearam como esses agentes amadureceram para a terapia epigenética clínica ao longo de uma década.

Debates

Como a seletividade dos fármacos modificadores da cromatina é alcançada?

Como os inibidores da HDAC e da DNA-metiltransferase atuam em maquinarias usadas em todo o genoma, por que seus efeitos parecem relativamente seletivos para células malignas — e como melhorar essa seletividade — permanece uma questão ativa.

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

O que um inibidor da HDAC realmente faz?

Ele bloqueia as enzimas que removem os grupos acetil das histonas, de modo que as histonas permanecem acetiladas e a cromatina permanece aberta, permitindo que genes que haviam sido silenciados sejam expressos novamente.

Por que as marcas epigenéticas são consideradas bons alvos para fármacos?

Ao contrário das mutações de DNA, a metilação e as modificações de histonas são adicionadas e removidas por enzimas, então fármacos que inibem essas enzimas podem, em princípio, reverter um estado epigenético anormal.