Epigenética do Cancro

A epigenética do cancro estuda as alterações hereditárias na expressão génica que acompanham e contribuem para a transformação maligna sem alterar a sequência do DNA. Descreve como as células cancerosas reescrevem a sua metilação do DNA, modificação de histonas e paisagem da cromatina, de modo que os genes supressores de tumores se silenciam e o genoma se desestabiliza, e como estas alterações reversíveis cooperam com as mutações genéticas.

Definition

A epigenética do cancro é o estudo das alterações epigenéticas — principalmente a metilação aberrante do DNA e a modificação de histonas — que ocorrem nas células cancerosas e contribuem para a iniciação e progressão do tumor, alterando a expressão génica em vez da sequência génica.

Scope

A entrada abrange as alterações epigenéticas definidoras da célula cancerosa — hipometilação global do DNA, hipermetilação focal do promotor, marcas de histonas perturbadas e mutações de remodeladores de cromatina — e o conceito do epigenoma do cancro como um complemento ao genoma do cancro. É uma referência educacional sobre mecanismos e evidências, não uma orientação de oncologia clínica.

Core questions

• Por que os genomas do cancro mostram hipometilação global e hipermetilação local simultâneas?
• Como as alterações epigenéticas e genéticas cooperam na tumorigénese?
• Quais alterações epigenéticas são condutoras e quais são passageiras?
• Como o epigenoma do cancro pode ser mapeado e explorado clinicamente?

Key concepts

• Epigenoma do cancro
• Hipometilação global do DNA
• Hipermetilação de ilhas CpG do promotor
• Silenciamento de genes supressores de tumores
• Cooperação epigenética-genética
• Modificação aberrante de histonas
• Mutações de remodeladores de cromatina

Mechanisms

As células cancerosas perdem caracteristicamente a metilação do DNA na maior parte do genoma, enquanto ganham metilação densa em ilhas CpG nos promotores de genes específicos. A hipometilação em todo o genoma está associada à instabilidade cromossómica e à reativação de sequências normalmente reprimidas, enquanto a hipermetilação focal silencia os genes supressores de tumores, fornecendo uma via não mutacional para a mesma perda de função que uma deleção ou mutação pontual causaria. Estas alterações na metilação do DNA são acompanhadas por modificações alteradas de histonas e por mutações em enzimas de remodelação da cromatina e modificadoras de histonas, em conjunto, remodelando o epigenoma do cancro. Uma vez que a escrita e o apagamento destas marcas são mediados por enzimas, as alterações são potencialmente reversíveis, o que as distingue das lesões genéticas.

Clinical relevance

O epigenoma do cancro fornece biomarcadores usados em pesquisa para deteção, classificação e prognóstico, e é o alvo de uma classe emergente de terapias. Esta entrada resume o mecanismo e as evidências apenas para orientação e não fornece recomendações de diagnóstico ou tratamento para qualquer paciente.

Epidemiology

A metilação aberrante do DNA e outras alterações epigenéticas foram documentadas em praticamente todos os tipos de cancro humano estudados, tornando a desregulação epigenética uma característica quase universal da malignidade; os genes específicos afetados e as suas frequências variam de acordo com o tipo de tumor.

History

A epigenética do cancro surgiu na década de 1980 com a observação de que os genomas tumorais eram globalmente hipometilados, seguida pela descoberta de que os promotores supressores de tumores podiam ser silenciados por hipermetilação. A revisão de Jones e Baylin de 2002 cristalizou o papel dos eventos epigenéticos no cancro, a sua síntese de 2007 enquadrou o epigenoma do cancro, e a sua retrospetiva de 2011 traçou uma década de progresso translacional, estabelecendo o campo como um paralelo à genética do cancro.

Debates

As alterações epigenéticas são causas ou consequências da malignidade?

Distinguir as alterações epigenéticas condutoras que promovem a tumorigénese das alterações passageiras que meramente acompanham o estado maligno continua a ser difícil, porque as marcas epigenéticas são dinâmicas e respondem ao ambiente celular alterado do tumor.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

O cancro pode ser causado apenas por alterações epigenéticas?

As alterações epigenéticas podem silenciar genes supressores de tumores e contribuir para a malignidade, mas na maioria dos cancros elas atuam em conjunto com mutações genéticas, em vez de agirem sozinhas.

Por que as alterações epigenéticas no cancro são consideradas reversíveis?

Ao contrário das mutações do DNA, as marcas de metilação e histonas são adicionadas e removidas por enzimas, então, em princípio, podem ser redefinidas — razão pela qual são alvos terapêuticos atraentes.