Herança Epigenética e Memória Celular
A herança epigenética e a memória celular dizem respeito a como uma célula mantém seu programa de expressão gênica e identidade através das divisões celulares sem alterar a sequência subjacente do DNA. O mesmo genoma pode especificar uma célula hepática ou um neurônio porque os estados da cromatina – padrões de metilação do DNA, modificações de histonas e organização de ordem superior – são propagados através da replicação do DNA e da mitose, dando às células-filhas uma memória das decisões regulatórias tomadas por suas células-parentais.
Definition
Herança epigenética é a transmissão de estados de expressão gênica ou configurações da cromatina de uma célula para seus descendentes (ou, em alguns casos, através de gerações) por mecanismos diferentes de mudanças na sequência do DNA; memória celular é a persistência desses estados que sustenta a identidade celular estável.
Scope
Esta área orienta o leitor sobre os mecanismos que permitem que os estados da cromatina persistam durante o ciclo celular: como as marcas são copiadas no garfo de replicação, como os sistemas Polycomb e Trithorax bloqueiam estados reprimidos e ativos, e como a organização da cromatina e os condensados biomoleculares contribuem para domínios estáveis. Trata a memória celular como um tópico de referência em genética molecular e biologia do desenvolvimento, e não como uma orientação clínica.
Sub-topics
Core questions
- Como as marcas da cromatina são copiadas para as fitas-filhas para que os estados de expressão sobrevivam à replicação do DNA?
- Quais sistemas leem e reescrevem uma marca para torná-la autoperpetuante em vez de diluída a cada divisão?
- Como os complexos Polycomb e Trithorax estabelecem e mantêm estados reprimidos versus ativos herdáveis?
- Que papéis a organização da cromatina de ordem superior e a separação de fases desempenham na estabilização da memória?
Key concepts
- Herdabilidade mitótica dos estados da cromatina
- Manutenção da metilação do DNA
- Modificações de histonas e o código de histonas
- Sistemas de memória Polycomb (repressivo) e Trithorax (ativo)
- Propagação de marcas acoplada à replicação
- Heterocromatina e domínios de cromatina de ordem superior
- Condensados biomoleculares e separação de fases
Key theories
- Auto-modelagem de leitura-escrita de marcas da cromatina
- Uma proposta central é que os estados herdáveis da cromatina são autoperpetuantes porque a enzima que escreve uma marca é recrutada pela mesma marca já presente (um feedback positivo ou ciclo de leitura-escrita), permitindo que um estado seja restaurado na cromatina recém-replicada em vez de ser diluído.
- Hipótese do código de histonas
- A hipótese do código de histonas postula que combinações de modificações de histonas são lidas por proteínas efetoras para especificar estados distintos a jusante, fornecendo uma camada de informação que pode codificar e ajudar a propagar programas de expressão.
Mechanisms
A memória celular baseia-se em vários mecanismos interligados. A metilação do DNA é copiada semiconservativamente, com a maquinaria de manutenção reconhecendo os sítios CpG hemimetilados após a replicação. As modificações de histonas não são copiadas diretamente do molde, então as histonas parentais são recicladas para as fitas-filhas e servem como sementes a partir das quais as enzimas "escritoras" restauram o padrão local; muitas enzimas "escritoras" são recrutadas por seu próprio produto, criando ciclos de leitura-escrita auto-reforçadores. Os complexos repressivos Polycomb depositam e propagam a metilação de H3K27 para manter estados silenciados, enquanto a atividade do grupo Trithorax mantém os estados ativos opostos. A organização de ordem superior – domínios de heterocromatina e, em alguns modelos, condensados separados por fase – pode amortecer e espalhar esses estados por regiões da cromatina, contribuindo para sua estabilidade através da divisão.
Clinical relevance
Estados de cromatina estáveis, mas reversíveis, sustentam a diferenciação normal, e sua disrupção é descrita em câncer e distúrbios do desenvolvimento, razão pela qual esta área faz parte da educação genética fundamental. A entrada explica como a memória celular é gerada e mantida; descreve a biologia e não é uma base para diagnóstico individual ou decisões de tratamento.
History
A ideia de que os estados de expressão gênica poderiam ser herdados sem alteração da sequência do DNA surgiu do trabalho do século XX sobre cromatina e variegation de efeito de posição, foi aprimorada pela descoberta da manutenção da metilação do DNA e dos sistemas de memória Polycomb e Trithorax em Drosophila, e foi reformulada em termos moleculares pela proposta do código de histonas por volta de 2000. Trabalhos subsequentes conectaram a propagação de marcas ao garfo de replicação e, mais recentemente, à organização da cromatina de ordem superior e aos condensados biomoleculares.
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- Como um DNA idêntico pode produzir muitos tipos de células estáveis diferentes?
- Diferentes tipos de células carregam diferentes estados de cromatina – padrões de metilação do DNA e modificações de histonas – na mesma sequência de DNA, e esses estados são propagados através da divisão celular para que cada linhagem se lembre de sua identidade.
- A memória epigenética é permanente?
- É estável, mas geralmente reversível: os estados da cromatina podem ser mantidos por muitas divisões, mas também podem ser redefinidos ou reprogramados, por exemplo, durante o desenvolvimento ou reprogramação experimental.