Metilação e Silenciamento de Ilhas CpG

Ilhas CpG são trechos de DNA ricos em CG encontrados nos promotores de muitos genes; em células normais, geralmente são mantidas não metiladas, permitindo a transcrição. Quando tal ilha se torna densamente metilada, o gene associado é tipicamente silenciado. Este tópico explica como a metilação aberrante de ilhas CpG desliga genes — um mecanismo central para o silenciamento de genes supressores de tumor no câncer.

Definition

Uma ilha CpG é uma região do DNA com alta frequência de dinucleotídeos CpG, frequentemente localizada em promotores de genes; a metilação da ilha CpG refere-se à adição de grupos metil às citosinas em tal ilha, o que, quando denso em um promotor, geralmente está associado ao silenciamento transcricional estável do gene correspondente.

Scope

A entrada aborda o que são ilhas CpG, o estado normal não metilado das ilhas promotoras, a ligação entre a metilação densa da ilha e o silenciamento transcricional, e o papel da hipermetilação do promotor na inativação de genes supressores de tumor. É uma referência mecanicista e não uma orientação clínica.

Core questions

• Por que a maioria das ilhas CpG promotoras é normalmente não metilada?
• Como a metilação densa da ilha leva ao silenciamento gênico?
• Como a hipermetilação do promotor inativa os genes supressores de tumor?
• Por que a hipermetilação pode substituir uma mutação codificante no câncer?

Key concepts

• Dinucleotídeo CpG
• Ilha CpG promotora
• Estado ativo não metilado
• Hipermetilação do promotor
• Silenciamento transcricional
• Inativação de supressor de tumor
• Inativação de dois golpes

Mechanisms

As ilhas CpG nos promotores de genes são normalmente protegidas da metilação, mantendo a cromatina local aberta e o gene transcrevível. Quando as DNA metiltransferases metilam as citosinas em tal ilha, o DNA metilado recruta proteínas de ligação a metil e cromatina repressora, o promotor é empacotado em uma configuração fechada e a transcrição é desligada. No câncer, essa hipermetilação aberrante silencia genes supressores de tumor, fornecendo uma alternativa a uma mutação de deleção ou inativação; combinada com a perda do outro alelo, a hipermetilação do promotor pode completar a inativação de dois golpes de um gene supressor de tumor.

Clinical relevance

A hipermetilação do promotor de genes específicos é estudada como um biomarcador tecidual e circulante para detecção e classificação do câncer. Esta entrada descreve o mecanismo subjacente para fins educacionais e não constitui aconselhamento diagnóstico ou de tratamento.

Epidemiology

A hipermetilação aberrante da ilha CpG do promotor de genes supressores de tumor é observada em uma ampla gama de cânceres humanos; os genes particulares silenciados e a frequência de sua metilação diferem por tipo de tumor e são detalhados na literatura específica da doença.

History

Após a descoberta da hipometilação global em tumores, pesquisadores identificaram a hipermetilação local paradoxal das ilhas CpG promotoras e a associaram ao silenciamento gênico. A revisão de Herman e Baylin de 2003 consolidou a hipermetilação do promotor como um mecanismo de silenciamento gênico no câncer, e o mapeamento subsequente do epigenoma a inseriu no panorama mais amplo das alterações de metilação do DNA descritas por Jones, Baylin e Esteller.

Debates

A hipermetilação do promotor é uma causa ou um marcador de silenciamento?

Tem sido debatido se a metilação densa da ilha inicia o silenciamento ou, em vez disso, fixa um estado silencioso estabelecido por outras alterações da cromatina, com evidências de que a metilação tanto segue quanto reforça a cromatina repressora em promotores vulneráveis.

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

A metilação da ilha CpG sempre silencia um gene?

A metilação densa de uma ilha CpG promotora geralmente está associada ao silenciamento, mas nem todo sítio CpG ou toda ilha se comporta da mesma maneira; a forte ligação ao silenciamento é principalmente para a metilação densa de ilhas associadas ao promotor.

Como a metilação pode inativar um gene sem mutá-lo?

A metilação recruta cromatina repressora que fecha o promotor e bloqueia a transcrição, de modo que o produto do gene é perdido, embora sua sequência codificante esteja intacta.