Agonismo, Antagonismo e Agonismo Parcial

Fármacos que se ligam ao mesmo receptor podem agir de maneiras opostas. Um agonista ativa o receptor e produz uma resposta; um antagonista liga-se sem ativá-lo e bloqueia a ação dos agonistas; um agonista parcial ativa o receptor, mas só consegue produzir uma resposta submáxima mesmo com ocupação total. Estas categorias, juntamente com o agonismo inverso, classificam os fármacos pelo que a sua ligação faz à atividade do receptor.

Definition

Um agonista liga-se e ativa um receptor para produzir uma resposta; um antagonista liga-se sem ativar e reduz o efeito dos agonistas; um agonista parcial liga-se e ativa o receptor, mas produz apenas um efeito submáximo; um agonista inverso reduz a atividade constitutiva (independente do agonista) do receptor abaixo da linha de base.

Scope

Este tópico define agonismo total, parcial e inverso, e antagonismo competitivo e não competitivo, explica a base molecular de cada um em termos de afinidade e eficácia, e descreve como eles aparecem nas curvas dose-resposta. É uma entrada de referência e educacional e não recomenda agentes ou tratamentos específicos.

Core questions

• O que distingue um agonista, um antagonista e um agonista parcial a nível molecular?
• Como diferem o antagonismo competitivo e não competitivo (e reversível versus irreversível)?
• Por que um agonista parcial pode atuar como antagonista na presença de um agonista total?
• O que é um agonista inverso e o que isso implica sobre a atividade constitutiva do receptor?

Key concepts

• Agonista total
• Agonista parcial
• Antagonista (competitivo e não competitivo)
• Antagonismo reversível versus irreversível
• Agonista inverso e atividade constitutiva
• Bloqueio superável versus insuperável
• Agonismo enviesado (seletividade funcional)
• Análise de Schild

Key theories

Modelos de receptor de dois estados (e estendidos)

Os receptores são modelados como existindo em equilíbrio entre conformações inativas e ativas; os agonistas ligam-se preferencialmente e estabilizam o estado ativo, os antagonistas ligam-se sem deslocar o equilíbrio, os agonistas parciais deslocam-no incompletamente, e os agonistas inversos estabilizam o estado inativo, explicando todo o espectro da eficácia do ligante, incluindo os efeitos na atividade constitutiva.

Classificação operacional do agonismo

O modelo operacional de Black e Leff expressa o comportamento agonista através da afinidade e de um termo transdutor (eficácia), de modo que o agonismo total, o agonismo parcial e o antagonismo emergem como um continuum de valores de eficácia, em vez de categorias rigidamente separadas.

Mechanisms

Os ligantes num receptor diferem em eficácia. Um agonista total tem alta eficácia e estabiliza a conformação ativa do receptor, produzindo a resposta tecidual máxima; um agonista parcial tem eficácia intermédia e não consegue produzir a resposta máxima mesmo com ocupação total, de modo que, na presença de um agonista total, diminui o efeito global e comporta-se como um antagonista parcial. Um antagonista competitivo liga-se reversivelmente no mesmo local, tem eficácia zero e desloca a curva concentração-resposta do agonista para a direita de forma superável (a base da análise de Schild); um antagonista não competitivo ou irreversível deprime a resposta máxima. Um agonista inverso reduz a atividade do receptor abaixo da linha de base constitutiva. O reconhecimento do agonismo enviesado, no qual um ligante ativa algumas vias a jusante (por exemplo, sinalização de proteína G versus arrestina) mais do que outras, refinou a dicotomia simples agonista-antagonista. Definições padronizadas destes termos são mantidas pela nomenclatura farmacológica internacional.

Clinical relevance

Classificar um fármaco como agonista, antagonista, agonista parcial ou agonista inverso descreve como ele modificará a atividade do seu alvo em relação à sinalização endógena – por exemplo, se ele mimetiza, bloqueia ou substitui parcialmente um mediador natural. Esta entrada é conceptual e educacional e não fornece orientação sobre a seleção ou dosagem de tais fármacos.

Evidence & guidelines

O Comitê IUPHAR de Nomenclatura de Receptores e Classificação de Fármacos define agonista, agonista parcial, agonista inverso e antagonista, e os símbolos usados na análise de potência de antagonistas (como pA2), fornecendo a terminologia padronizada para classificar a ação de fármacos em receptores.

History

Ariens (atividade intrínseca) e Stephenson (eficácia) na década de 1950 forneceram a base conceptual para distinguir agonistas totais de agonistas parciais e de antagonistas. Schild desenvolveu a análise quantitativa do antagonismo competitivo, e o trabalho de Black sobre antagonistas de receptores demonstrou a importância terapêutica do bloqueio seletivo. A descoberta posterior da atividade constitutiva do receptor introduziu o agonismo inverso, e estudos da sinalização dependente de arrestina por Lefkowitz e colegas estabeleceram o agonismo enviesado como um refinamento adicional da classificação.

Debates

Quão real e útil é o agonismo enviesado?

Os ligantes podem engajar preferencialmente algumas vias a jusante em detrimento de outras no mesmo receptor, sugerindo uma via para separar efeitos desejados de indesejados, mas quantificar o viés de forma robusta e traduzi-lo em resultados previsíveis permanece metodologicamente contestado.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Como um agonista parcial também pode atuar como antagonista?

Como ocupa receptores, mas produz apenas um efeito submáximo, um agonista parcial compete com um agonista total pelos mesmos locais; na presença do agonista total, ele diminui a resposta geral, comportando-se funcionalmente como um antagonista, embora ainda produza algum efeito por si só.

O que é um agonista inverso?

Um agonista inverso liga-se a um receptor que possui alguma atividade basal (constitutiva) e reduz essa atividade abaixo do seu nível de repouso, produzindo um efeito oposto em direção ao de um agonista, em vez de simplesmente bloquear a ação agonista.