Modulação Alostérica e Efeitos Não Competitivos

Nem todo fármaco que altera o comportamento de um receptor se liga onde o agonista natural o faz. Os moduladores alostéricos ligam-se a um sítio distinto e remodelam o receptor a partir de um ponto de vista diferente — ajustando a afinidade ou a eficácia do agonista para cima ou para baixo, em vez de o bloquear completamente. Esta é a base molecular de muitos efeitos não competitivos.

Definition

Modulação alostérica é a alteração da resposta de um receptor ao seu ligando ortostérico (primário) causada pela ligação de um segundo ligando a um sítio alostérico topograficamente distinto, o que altera a conformação do receptor e, consequentemente, a afinidade e/ou eficácia do ligando ortostérico.

Scope

Este tópico abrange a ligação em sítios alostéricos (não-ortostéricos) e a modulação resultante da função do receptor, incluindo a modulação alostérica positiva e negativa, a cooperatividade que liga os dois sítios, e o caráter saturável e dependente da sonda que distingue a ação alostérica da ação competitiva simples. Trata-se de farmacodinâmica de referência e não contém orientação de dosagem. É a contraparte da farmacologia de receptores do conceito mais amplo abordado na regulação alostérica de proteínas.

Core questions

• Como um ligando que se liga longe do sítio do agonista altera a função do receptor?
• O que distingue a modulação alostérica positiva da negativa?
• Por que os efeitos alostéricos saturam em vez de crescerem sem limite?
• Como a cooperatividade acopla os sítios ortostérico e alostérico?

Key concepts

• Sítio alostérico (não-ortostérico)
• Modulador alostérico positivo (PAM)
• Modulador alostérico negativo (NAM)
• Fator de cooperatividade
• Saturabilidade (efeito teto)
• Dependência da sonda
• Equilíbrio de estado conformacional

Key theories

Modelo de transição alostérica (MWC)

O modelo de Monod-Wyman-Changeux em que uma proteína pré-existe em estados conformacionais interconversíveis e os ligandos atuam deslocando o equilíbrio entre eles, fornecendo a base conceitual para o comportamento alostérico.

Modelo de complexo ternário alostérico

O arcabouço da farmacologia de receptores que descreve um complexo de receptor, ligando ortostérico e modulador alostérico, no qual um fator de cooperatividade quantifica como cada ligando altera a ligação e o efeito do outro.

Mechanisms

Um modulador alostérico liga-se a um sítio espacialmente separado do sítio ocupado pelo ligando natural (ortostérico) do receptor. Como o receptor é uma única molécula conectada, a ocupação do sítio alostérico estabiliza uma conformação diferente, o que, por sua vez, altera a forma como o ligando ortostérico se liga ou a eficácia com que a sua ligação produz uma resposta — um efeito transmitido através da cooperatividade entre os dois sítios. Quando a alteração favorece o ligando ortostérico, o modulador é um modulador alostérico positivo; quando se opõe a ele, um modulador alostérico negativo. Duas características marcam a ação alostérica: o seu efeito é saturável, porque uma vez que o sítio alostérico está completo, a modulação atinge um teto em vez de aumentar sem limite, e pode ser dependente da sonda, o que significa que o mesmo modulador pode afetar diferentes ligandos ortostéricos em diferentes graus. O modelo de Monod-Wyman-Changeux enquadra isto em termos de deslocamento de um equilíbrio pré-existente entre as conformações do receptor, e o modelo de complexo ternário alostérico formaliza-o com um fator de cooperatividade explícito.

Clinical relevance

A modulação alostérica é de interesse porque um modulador pode ajustar finamente, em vez de ligar ou desligar completamente, a atividade de um receptor, e o seu teto saturável e a dependência da presença do ligando natural conferem-lhe propriedades farmacológicas distintas das dos agonistas e antagonistas ortostéricos. Estes são pontos mecanísticos de nível de referência e não são orientações sobre prescrição ou dosagem.

Evidence & guidelines

A terminologia para moduladores alostéricos e os modelos usados para quantificar a cooperatividade são codificados na farmacologia laboratorial e de receptores e padronizados através da União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR), em vez de através de diretrizes clínicas.

History

O conceito de alosteria surgiu na enzimologia com o modelo de Monod-Wyman-Changeux de 1965, que explicava a ligação cooperativa de ligando através de equilíbrios de estados conformacionais. A sua translação para a farmacologia de receptores, desenvolvida extensivamente por Christopoulos, Kenakin e outros, estabeleceu o modelo de complexo ternário alostérico e a linguagem de modulação positiva e negativa, cooperatividade e dependência da sonda usada para descrever fármacos que atuam em sítios não-ortostéricos.

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

Como um modulador alostérico difere de um antagonista competitivo?

Um antagonista competitivo liga-se ao mesmo sítio que o agonista e o bloqueia diretamente, enquanto um modulador alostérico liga-se a um sítio separado e altera a ligação ou o efeito do agonista indiretamente; sua ação também atinge um teto uma vez que o sítio alostérico está saturado.

Por que os efeitos alostéricos são considerados saturáveis?

Porque há um número limitado de sítios alostéricos; uma vez que todos estão ocupados, adicionar mais modulador não produz mais nenhuma alteração, então o efeito se estabiliza em vez de aumentar indefinidamente.