Antagonismo Competitivo e Não Competitivo

Antagonistas reduzem o efeito de um agonista, mas o fazem de maneiras fundamentalmente diferentes. Um antagonista competitivo disputa o mesmo sítio com o agonista e pode ser superado por uma quantidade suficiente de agonista; um antagonista não competitivo desativa a resposta por outros meios e não pode ser simplesmente superado. Distinguir os dois é um exercício clássico em farmacologia de receptores.

Definition

Antagonismo competitivo é a inibição reversível na qual o antagonista e o agonista competem pelo mesmo sítio de ligação, de modo que o aumento da concentração do agonista pode superar completamente o bloqueio; o antagonismo não competitivo reduz a resposta máxima alcançável por um mecanismo que o agonista não pode superar totalmente, seja por ocupação irreversível do sítio ou por ação em um sítio separado ou etapa a jusante.

Scope

Este tópico aborda os dois principais modos de antagonismo de receptores—competitivo (reversível, superável) e não competitivo (incluindo mecanismos ortostéricos irreversíveis e certos mecanismos alostéricos, geralmente insuperáveis)—e a maneira como cada um remodela a curva concentração-resposta do agonista. Inclui a análise quantitativa utilizada para identificar o antagonismo competitivo. É farmacodinâmica de referência e não fornece instruções de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como um antagonista competitivo desloca a curva concentração-resposta do agonista?
• Por que um bloqueio competitivo pode ser superado por mais agonista, mas um bloqueio não competitivo não pode?
• O que distingue o antagonismo superável do insuperável?
• Como o antagonismo competitivo é quantificado e confirmado experimentalmente?

Key concepts

• Antagonismo competitivo (superável)
• Antagonismo não competitivo (insuperável)
• Antagonismo ortostérico irreversível
• Deslocamento paralelo da curva para a direita
• Depressão da resposta máxima
• Gráfico de Schild e pA2
• Reversibilidade da ligação

Key theories

Análise de Schild

Um método quantitativo no qual o deslocamento para a direita da curva concentração-resposta do agonista produzido pelo aumento das concentrações do antagonista é analisado para confirmar o antagonismo competitivo e estimar a afinidade do antagonista (pA2).

Análise operacional do antagonismo

Uso do modelo operacional de agonismo para interpretar como antagonistas reversíveis e insuperáveis alteram a posição e o máximo das curvas concentração-resposta, distinguindo modos de antagonismo dentro de uma estrutura de eficácia unificada.

Mechanisms

Um antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao mesmo sítio que o agonista; como os dois competem por ação de massa, o aumento da concentração do agonista restaura a ocupação e a resposta máxima é preservada, de modo que a curva concentração-resposta do agonista é deslocada para a direita em paralelo sem uma queda em seu platô—a marca do antagonismo superável. O tamanho desse deslocamento aumenta com a concentração do antagonista de uma maneira definida, que a análise de Schild explora para confirmar a competição e estimar a afinidade do antagonista. O antagonismo não competitivo, por outro lado, reduz a resposta máxima que o agonista pode produzir. Isso ocorre quando um antagonista se liga ao sítio ortostérico irreversivelmente (ou se dissocia tão lentamente que não pode ser deslocado dentro do experimento), removendo uma fração de receptores do pool que o agonista pode usar, ou quando um antagonista atua em um sítio separado ou em uma etapa a jusante, de modo que mais agonista não pode restaurar totalmente o efeito; tal bloqueio é descrito como insuperável e é refletido em um máximo de curva deprimido. Alguns agentes alostéricos que produzem forte modulação negativa também podem parecer não competitivos.

Clinical relevance

A distinção competitivo versus não competitivo explica por que o efeito de alguns antagonistas pode ser superado aumentando a disponibilidade do agonista, enquanto outros não, e é uma maneira padrão de caracterizar como um antagonista atua em um sistema receptor. Estes são princípios farmacológicos de nível de referência e não são orientações sobre seleção, combinação ou dosagem de medicamentos.

Evidence & guidelines

O antagonismo é caracterizado por meio de métodos estabelecidos de farmacologia laboratorial, principalmente a análise de Schild e a análise operacional de dados de concentração-resposta; a terminologia associada é padronizada pela União Internacional de Farmacologia Básica e Clínica (IUPHAR) e textos padrão, em vez de diretrizes clínicas.

History

O estudo quantitativo do antagonismo foi moldado pelo trabalho de Gaddum sobre drogas concorrentes e pela introdução de Schild em 1947 da escala pA e da análise que leva seu nome, que deu aos farmacologistas um teste rigoroso para antagonismo competitivo e uma medida da afinidade do antagonista. O modelo operacional de Black e Leff forneceu mais tarde uma estrutura geral na qual o antagonismo superável e insuperável poderia ser interpretado, e as análises mecanicistas de Colquhoun conectaram esses comportamentos à ligação e ao gating subjacentes dos receptores.

Debates

Um máximo deprimido é sempre antagonismo não competitivo?

Uma queda na resposta máxima do agonista pode refletir bloqueio ortostérico irreversível ou pseudo-irreversível, ação em um sítio separado ou forte modulação alostérica negativa; distinguir esses mecanismos uns dos outros, e de artefatos de equilíbrio lento, requer trabalho cinético e analítico cuidadoso, em vez da forma da curva sozinha.

Key figures

• John H. Gaddum
• Heinz O. Schild
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• schild-1947
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Por que um antagonista competitivo pode ser superado por mais agonista, mas um não competitivo não pode?

Um antagonista competitivo ocupa o sítio do agonista reversivelmente, então adicionar mais agonista o supera e restaura a resposta completa; um antagonista não competitivo remove receptores de uso ou atua em outro lugar, então agonista extra não pode recuperar totalmente o efeito máximo.

O que uma análise de Schild mostra?

Ela examina o quanto a curva concentração-resposta do agonista é deslocada para a direita pelo aumento das concentrações de um antagonista; uma relação linear definida confirma o antagonismo competitivo e fornece uma estimativa da afinidade do antagonista (pA2).