Cardiotoxicidade Induzida por Fármacos

A cardiotoxicidade induzida por fármacos é o dano ao coração ou à sua atividade elétrica causado por medicamentos. Abrange dois grandes problemas: lesão estrutural que enfraquece o músculo cardíaco, classicamente observada com a quimioterapia com antraciclinas e alguns medicamentos oncológicos de terapia-alvo, e efeitos eletrofisiológicos, como o prolongamento do intervalo QT, que predispõem a arritmias perigosas.

Definition

A cardiotoxicidade induzida por fármacos é uma lesão adversa ao coração atribuível a um fármaco, incluindo lesão estrutural aos cardiomiócitos que pode prejudicar a função cardíaca e efeitos eletrofisiológicos, como o bloqueio dos canais iónicos cardíacos, que perturbam o ritmo cardíaco.

Scope

Esta entrada aborda o conceito e as principais categorias de lesão cardíaca induzida por fármacos, os mecanismos da cardiomiopatia por antraciclinas e terapia-alvo, e a toxicidade eletrofisiológica subjacente ao prolongamento do QT induzido por fármacos. É uma visão geral de referência-educacional sobre como a cardiotoxicidade é compreendida e estudada, e não uma orientação clínica sobre prevenção, monitorização ou tratamento.

Core questions

• O que distingue a cardiotoxicidade estrutural (miocárdica) da cardiotoxicidade eletrofisiológica (arrítmica)?
• Como as antraciclinas lesam os cardiomiócitos a nível molecular?
• Por que algumas terapias oncológicas-alvo afetam o coração?
• Como o bloqueio dos canais iónicos cardíacos leva ao prolongamento do QT e ao risco de arritmia?

Key concepts

• Cardiotoxicidade estrutural (miocárdica)
• Cardiomiopatia induzida por antraciclinas
• Lesão mediada pela topoisomerase IIβ
• Stress oxidativo e dano mitocondrial
• Cardiotoxicidade por terapia-alvo
• Bloqueio do canal de potássio hERG
• Prolongamento do QT e torsades de pointes

Mechanisms

A cardiotoxicidade estrutural é exemplificada pelas antraciclinas (como a doxorrubicina), que geram stress oxidativo e lesão mitocondrial nos cardiomiócitos; trabalhos em modelos animais identificaram a topoisomerase IIβ nos cardiomiócitos como um mediador chave da lesão cardíaca induzida pela doxorrubicina, ligando o mecanismo antineoplásico do fármaco à sua cardiotoxicidade (Zhang et al., 2012; Vejpongsa & Yeh, 2013). As terapias oncológicas-alvo podem lesar o coração ao interferir com as vias de sinalização das quais os cardiomiócitos dependem para a sobrevivência e função (Moslehi, 2016). A cardiotoxicidade eletrofisiológica surge quando os fármacos bloqueiam os canais iónicos cardíacos, particularmente o canal de potássio hERG que governa a repolarização; isto prolonga o intervalo QT e pode precipitar a arritmia ventricular polimórfica torsades de pointes (Witchel, 2011).

Clinical relevance

A cardiotoxicidade é uma consideração importante em oncologia e na segurança de medicamentos de forma mais ampla: ela molda como a função cardíaca e o ritmo cardíaco são conceitualmente monitorizados durante a terapia, e o risco de QT relacionado ao hERG é uma parte padrão da avaliação de segurança cardíaca no desenvolvimento de medicamentos. Esta entrada explica como a cardiotoxicidade é conceituada e estudada e não é uma base para decisões individuais de monitorização, diagnóstico ou tratamento.

Epidemiology

A cardiotoxicidade por antraciclinas é dose-dependente, com o risco a aumentar com maior exposição cumulativa, enquanto a cardiotoxicidade das terapias-alvo varia por agente e via (Vejpongsa & Yeh, 2013; Moslehi, 2016). O prolongamento do QT induzido por fármacos é uma causa importante da síndrome do QT longo adquirida e uma das principais razões para restringir ou retirar medicamentos; a magnitude do risco depende do fármaco, da dose e dos fatores do hospedeiro (Witchel, 2011).

History

A cardiomiopatia por antraciclinas foi reconhecida logo após a introdução desses fármacos na terapia do cancro e tornou-se um modelo para a cardiotoxicidade estrutural dose-dependente, posteriormente refinada pela identificação da topoisomerase IIβ como mediador (Zhang et al., 2012). Separadamente, arritmias de alto perfil de fármacos não cardíacos que bloqueiam o canal hERG impulsionaram o campo da farmacologia de segurança cardíaca e a atenção regulatória ao prolongamento do QT (Witchel, 2011). O crescimento das terapias oncológicas-alvo expandiu subsequentemente o âmbito da cardio-oncologia (Moslehi, 2016).

Debates

A eficácia antineoplásica pode ser separada da cardiotoxicidade das antraciclinas?

Como a topoisomerase IIβ nos cardiomiócitos parece central para a lesão cardíaca por antraciclinas, enquanto a topoisomerase IIα está implicada no efeito antitumoral, a questão de saber se os dois podem ser farmacologicamente separados para preservar a eficácia e reduzir a cardiotoxicidade é uma questão ativa.

Key figures

• Edward T. H. Yeh
• Javid J. Moslehi
• Harry J. Witchel

Seminal works

• zhang2012
• witchel2011

Frequently asked questions

Quais são os dois principais tipos de cardiotoxicidade induzida por fármacos?

Um tipo é a lesão estrutural do músculo cardíaco, que pode enfraquecer o coração, como observado com a quimioterapia com antraciclinas. O outro é a toxicidade eletrofisiológica, na qual os fármacos perturbam a atividade elétrica do coração, por exemplo, prolongando o intervalo QT e aumentando o risco de arritmias perigosas.

Por que muitos medicamentos precisam ser testados para o prolongamento do QT?

Uma ampla gama de medicamentos pode bloquear o canal de potássio hERG que controla a repolarização cardíaca. O seu bloqueio prolonga o intervalo QT, o que pode desencadear uma arritmia grave, portanto, a segurança elétrica cardíaca é rotineiramente avaliada durante o desenvolvimento de medicamentos.