Toxicidade em Sistemas de Órgãos

Muitos fármacos causam danos ao lesar órgãos específicos — mais proeminentemente o fígado e os rins, mas também o coração, o sistema nervoso e outros. A toxicidade em sistemas de órgãos é estudada pelos mecanismos através dos quais um fármaco circulante ou seus metabólitos danificam tecidos particulares, por que esses órgãos são preferencialmente expostos e como a lesão resultante é reconhecida. O fígado e o rim são centrais devido aos seus papéis no metabolismo e excreção de fármacos.

Definition

A toxicidade em sistemas de órgãos é um dano induzido por fármacos que se concentra em um ou mais órgãos ou tecidos específicos, surgindo quando um fármaco ou seus metabólitos perturbam a função celular nesses alvos através de mecanismos como a formação de metabólitos reativos, lesão mitocondrial, estresse oxidativo ou acúmulo farmacológico.

Scope

O tópico aborda a toxicidade em órgãos-alvo na farmacologia, com ênfase na lesão hepática induzida por fármacos e na nefrotoxicidade, e referência à cardiotoxicidade e outros padrões. Descreve mecanismos — metabólitos reativos, lesão mitocondrial, estresse oxidativo e acúmulo — e a distinção entre lesão intrínseca (dose-dependente) e idiossincrática. É uma referência educacional, não uma orientação clínica.

Core questions

• Por que o fígado e o rim são especialmente vulneráveis à toxicidade de fármacos?
• Como a toxicidade intrínseca (previsível) difere da toxicidade idiossincrática?
• Quais mecanismos celulares subjazem à lesão hepática e renal induzida por fármacos?
• Como a toxicidade orgânica é detectada e atribuída a um fármaco?

Key concepts

• Hepatotoxicidade / lesão hepática induzida por fármacos (DILI)
• Nefrotoxicidade
• Cardiotoxicidade
• Toxicidade intrínseca (dose-dependente)
• Toxicidade idiossincrática
• Metabólitos reativos
• Lesão mitocondrial e estresse oxidativo
• Exposição e acúmulo no órgão-alvo

Mechanisms

A toxicidade orgânica reflete tanto o porquê um tecido é exposto quanto como ele é lesado. O fígado recebe fármacos em primeira passagem do intestino e gera metabólitos reativos durante a biotransformação, que podem esgotar moléculas protetoras como a glutationa, ligar-se a proteínas celulares, lesar mitocôndrias e desencadear estresse oxidativo e morte celular; a lesão pode ser intrínseca e previsível pela dose ou idiossincrática e rara (Yuan & Kaplowitz, 2013). O rim concentra e excreta fármacos e é exposto a altas concentrações luminais e intersticiais de fármacos, predispondo-o à toxicidade tubular, dano oxidativo e lesão por cristal ou obstrutiva (Wu & Huang, 2018). Em todos os órgãos, a distinção intrínseca versus idiossincrática é paralela ao arcabouço Tipo A / Tipo B para reações adversas (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

A lesão hepática induzida por fármacos é uma das principais causas de insuficiência hepática aguda e de retirada de fármacos do mercado, e a nefrotoxicidade é um contribuinte frequente para a lesão renal adquirida em hospitais. Compreender quais órgãos estão em risco e por qual mecanismo faz parte da avaliação de evidências e da farmacovigilância. Esta entrada explica esses mecanismos como material de referência e não fornece instruções de monitoramento ou tratamento.

Epidemiology

A frequência da toxicidade orgânica varia amplamente por fármaco: hepatotoxinas intrínsecas como o paracetamol em overdose produzem lesão previsível e relacionada à dose, enquanto a lesão hepática idiossincrática induzida por fármacos é rara por exposição, mas, somada em muitos fármacos, é uma causa importante de lesão hepática grave (Yuan & Kaplowitz, 2013). A nefrotoxicidade é similarmente dependente do fármaco e do contexto (Wu & Huang, 2018).

Evidence & guidelines

A compreensão mecanicista provém de revisões de toxicologia e hepatologia/nefrologia (Yuan & Kaplowitz, 2013; Wu & Huang, 2018), enquanto a atribuição da lesão a um fármaco depende de métodos de avaliação de causalidade e farmacovigilância, em vez de um único teste diagnóstico. Os arcabouços intrínseco/idiossincrático e Tipo A/Tipo B fornecem o andaime conceitual (Edwards & Aronson, 2000).

History

O reconhecimento de que órgãos específicos são alvos preferenciais da toxicidade de fármacos cresceu com a farmacologia e toxicologia do século XX, e a hepatotoxicidade do paracetamol tornou-se um modelo definidor de lesão mediada por metabólitos reativos e dependente de glutationa. A lesão hepática induzida por fármacos tem impulsionado repetidamente retiradas pós-comercialização, aguçando a atenção para a previsão baseada em mecanismos (Yuan & Kaplowitz, 2013). A pesquisa em nefrotoxicidade tem sido paralela a isso, com foco no manuseio tubular e biomarcadores (Wu & Huang, 2018).

Debates

A toxicidade orgânica idiossincrática pode ser prevista antes de ocorrer?

A toxicidade intrínseca, dose-dependente, é reprodutível e previsível, mas a lesão idiossincrática é rara, dependente do hospedeiro e mal capturada por testes pré-clínicos padrão, então se e como ela pode ser antecipada permanece uma questão ativa na ciência da segurança de fármacos.

Key figures

• Neil Kaplowitz
• Lily Yuan
• Hartmut Jaeschke
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• yuan-kaplowitz-2013
• wu-2018

Frequently asked questions

Por que o fígado e o rim são os órgãos mais frequentemente danificados por fármacos?

O fígado é o principal local do metabolismo de fármacos e é exposto a fármacos e seus metabólitos reativos primeiro, enquanto o rim filtra e concentra fármacos para excreção e, portanto, encontra altas concentrações locais. Ambas as funções colocam esses órgãos na linha de frente da exposição a fármacos.

Qual é a diferença entre toxicidade intrínseca e idiossincrática?

A toxicidade intrínseca é dose-dependente, reprodutível e previsível a partir do fármaco — como na overdose de paracetamol — enquanto a toxicidade idiossincrática é rara, em grande parte independente da dose, depende de fatores do hospedeiro e é difícil de antecipar.