Hepatotoxicidade Induzida por Fármacos

A hepatotoxicidade induzida por fármacos, ou lesão hepática induzida por fármacos (DILI), é o dano ao fígado causado por medicamentos, produtos fitoterápicos ou suplementos dietéticos. Como o fígado é o principal local de metabolismo de fármacos no corpo, é um alvo frequente de lesão tóxica, e a DILI é uma das principais razões pelas quais os fármacos não são aprovados ou são retirados do mercado após a comercialização.

Definition

A hepatotoxicidade induzida por fármacos é uma lesão hepática atribuível a um fármaco ou seus metabólitos, variando de elevações assintomáticas de enzimas hepáticas a hepatite aguda, colestase e insuficiência hepática aguda, e é classificada como intrínseca quando dose-dependente e previsível ou idiossincrática quando rara e dependente do hospedeiro.

Scope

Esta entrada abrange o conceito e a classificação da DILI, a distinção entre lesão intrínseca (dose-dependente) e idiossincrática, os principais mecanismos de dano hepatocelular e os padrões de lesão usados para descrevê-la. É uma visão geral de referência-educacional sobre como a DILI é compreendida e estudada, não uma orientação clínica sobre diagnóstico ou tratamento.

Core questions

• O que distingue a lesão hepática induzida por fármacos intrínseca da idiossincrática?
• Por quais mecanismos os fármacos e seus metabólitos lesam os hepatócitos?
• Quais padrões de lesão (hepatocelular, colestático, misto) são reconhecidos?
• Por que alguns indivíduos são suscetíveis à DILI idiossincrática enquanto a maioria não é?

Key concepts

• Hepatotoxicidade intrínseca (dose-dependente)
• Hepatotoxicidade idiossincrática
• Formação de metabólitos reativos e ligação covalente
• Disfunção mitocondrial
• Padrões de lesão hepatocelular, colestática e mista
• Suscetibilidade genética e associada ao HLA
• Insuficiência hepática aguda

Mechanisms

Muitos fármacos são convertidos no fígado em metabólitos quimicamente reativos que esgotam moléculas protetoras como a glutationa e se ligam covalentemente a proteínas celulares, levando ao estresse oxidativo e à disfunção mitocondrial (Tujios & Fontana, 2011). Hepatotoxinas intrínsecas, das quais a overdose de paracetamol é o exemplo clássico, produzem lesão previsível e dose-relacionada através dessas vias, enquanto a DILI idiossincrática é rara, em grande parte independente da dose e moldada por fatores do hospedeiro. Mecanismos imunes adaptativos contribuem para muitos casos idiossincráticos, e a variação genética, particularmente em alelos do antígeno leucocitário humano (HLA) e enzimas metabolizadoras de fármacos, ajuda a explicar por que apenas alguns indivíduos expostos são afetados (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). A lesão é comumente descrita por padrão, hepatocelular, colestático ou misto, com base na elevação relativa das enzimas hepáticas (Lee, 2003).

Clinical relevance

A DILI é uma preocupação central no desenvolvimento de fármacos e na farmacovigilância porque é difícil de prever, pode ser grave e é uma causa frequente de insuficiência hepática aguda atribuível a medicamentos. Os padrões e mecanismos aqui descritos informam como a lesão hepática é reconhecida e atribuída a fármacos em sistemas de vigilância. Esta entrada explica como a DILI é conceituada e estudada e não é uma base para monitoramento individual, diagnóstico ou decisões de tratamento.

Epidemiology

A DILI idiossincrática é rara por prescrição, mas, no agregado, está entre as causas mais comuns de insuficiência hepática aguda atribuída a fármacos e uma das principais razões para a retirada de medicamentos. O paracetamol é uma causa frequente de hepatotoxicidade intrínseca e dose-relacionada. As estimativas de incidência variam com a população, as definições usadas e o método de vigilância, e muitos casos de elevação leve de enzimas se resolvem sem progressão (Lee, 2003).

History

O reconhecimento de que os medicamentos poderiam lesar o fígado cresceu através da farmacologia clínica do século XX e foi reforçado pela experiência com a overdose de paracetamol e pela hepatotoxicidade pós-comercialização que levou a ações regulatórias. A pesquisa mecanicista e farmacogenética então reformulou a DILI idiossincrática em torno de metabólitos reativos, lesão mitocondrial e suscetibilidade imune ligada ao HLA (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

Quão previsível é a DILI idiossincrática antes da comercialização?

Como a lesão idiossincrática é rara e dependente do hospedeiro, muitas vezes escapa aos ensaios pré-aprovação; até que ponto a triagem de metabólitos reativos, associações de HLA e outros biomarcadores podem prever o risco com antecedência permanece uma questão ativa.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre lesão hepática induzida por fármacos intrínseca e idiossincrática?

A lesão intrínseca é dose-dependente e previsível, com a overdose de paracetamol como o exemplo clássico, e tende a afetar a maioria das pessoas com exposição suficiente. A lesão idiossincrática é rara, em grande parte independente da dose, e depende de fatores específicos do hospedeiro, como genética e resposta imune.

Por que o fígado é tão frequentemente o alvo da toxicidade de fármacos?

O fígado é o principal local onde os fármacos são metabolizados, por isso é exposto a altas concentrações de fármacos e aos metabólitos reativos gerados durante sua quebra, que podem lesar as células hepáticas.