Modelagem Farmacocinética e Meia-Vida

A modelagem farmacocinética representa o curso temporal das concentrações de fármacos com descrições matemáticas, desde modelos compartimentais simples até modelos baseados fisiologicamente (PBPK) mecanicistas. A meia-vida de eliminação — o tempo para a concentração plasmática cair pela metade — é um parâmetro derivado que resume a rapidez com que um fármaco é eliminado do corpo. A modelagem e a meia-vida, em conjunto, permitem que os dados farmacocinéticos sejam condensados em parâmetros que descrevem e preveem o comportamento do fármaco.

Definition

A modelagem farmacocinética é a representação matemática do curso temporal das concentrações de fármacos; a meia-vida de eliminação é o tempo necessário para que a concentração plasmática (ou a quantidade de fármaco no corpo) diminua pela metade durante a fase terminal, relacionada à depuração e ao volume de distribuição pela equação t-meia é igual a 0,693 vezes Vd dividido pela depuração.

Scope

Este tópico abrange a modelagem farmacocinética compartimental e baseada fisiologicamente, o significado e a derivação da meia-vida a partir da depuração e do volume de distribuição, e o uso de modelos para prever a exposição e o acúmulo. É apresentado como um tópico quantitativo e metodológico e não fornece recomendações de dosagem.

Core questions

• Como o curso temporal da concentração de um fármaco pode ser descrito matematicamente?
• Como a meia-vida é derivada da depuração e do volume de distribuição?
• Quando são apropriados os modelos compartimentais versus os modelos baseados fisiologicamente?

Key concepts

• Meia-vida de eliminação
• Eliminação de primeira ordem (exponencial)
• Modelos de um e múltiplos compartimentos
• Fase de eliminação terminal
• Acúmulo e tempo para o estado de equilíbrio
• Modelos farmacocinéticos baseados fisiologicamente (PBPK)
• Extrapolação in vitro-in vivo (IVIVE)
• Relação t-meia = 0,693 x Vd / CL

Key theories

Modelos farmacocinéticos compartimentais

A disposição do fármaco é representada por um ou mais compartimentos cineticamente homogêneos com transferência e eliminação de primeira ordem, resultando em curvas de concentração-tempo exponenciais a partir das quais a meia-vida e outros parâmetros são estimados; esta estrutura empírica foi codificada como a base clássica da análise farmacocinética.

Modelagem farmacocinética baseada fisiologicamente (PBPK)

Os modelos PBPK representam o corpo como compartimentos fisiológicos conectados pelo fluxo sanguíneo, parametrizados por volumes de órgãos, perfusão e dados de fármacos in vitro, permitindo a previsão mecanicista da disposição e a extrapolação entre populações e espécies.

Mechanisms

Quando a eliminação é de primeira ordem, a concentração do fármaco diminui exponencialmente, e o tempo para que ela se reduza à metade — a meia-vida — é constante, independentemente da concentração inicial. A meia-vida não é uma propriedade independente, mas uma consequência dos dois parâmetros primários: ela se alonga à medida que o volume de distribuição aumenta e se encurta à medida que a depuração cresce, seguindo a relação t-meia é igual a 0,693 vezes Vd sobre a depuração. Modelos compartimentais ajustam tais curvas exponenciais aos dados para estimar esses parâmetros, enquanto modelos baseados fisiologicamente constroem o perfil de concentração-tempo a partir de volumes de órgãos, fluxos sanguíneos e medidas in vitro de metabolismo e ligação, permitindo a previsão antes que dados humanos existam (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007). A meia-vida também governa como um fármaco se acumula: são necessárias aproximadamente quatro a cinco meias-vidas para se aproximar do estado de equilíbrio em dosagens repetidas. Faixas de parâmetros empíricos em muitos fármacos informam e validam tais modelos (Obach, 2008).

Clinical relevance

A meia-vida indica conceitualmente por quanto tempo um fármaco persiste, com que frequência pode ser necessário administrá-lo para manter a exposição, e quanto tempo leva para ocorrer acúmulo ou eliminação, enquanto os modelos apoiam a previsão desses comportamentos. Esta entrada explica os parâmetros e as abordagens de modelagem em um nível de referência e não é uma fonte de esquemas de dosagem ou aconselhamento individualizado.

Evidence & guidelines

A modelagem farmacocinética baseada fisiologicamente é cada vez mais utilizada no desenvolvimento de fármacos e aceita por órgãos reguladores para apoiar previsões de interações fármaco-fármaco e exposição em populações especiais, quando adequadamente verificada (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009). Compêndios de parâmetros farmacocinéticos humanos medidos fornecem os dados de referência contra os quais as previsões de depuração, volume e meia-vida dos modelos são avaliadas (Obach, 2008).

History

A farmacocinética compartimental desenvolveu-se ao longo do século XX como a descrição matemática dos dados de concentração-tempo de fármacos, codificada em monografias como Gibaldi e Perrier (1982) e nos textos de Rowland e Tozer. A partir dos anos 2000, a modelagem baseada fisiologicamente e a extrapolação in vitro-in vivo tornaram-se ferramentas convencionais para prever a farmacocinética humana a partir de dados pré-clínicos e in vitro, estendendo a modelagem da descrição para a previsão prospectiva (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009).

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

O que é a meia-vida de um fármaco?

A meia-vida de eliminação é o tempo que leva para a concentração de um fármaco no plasma cair pela metade durante a fase de eliminação terminal. Ela reflete a rapidez com que o corpo remove o fármaco e depende tanto da depuração quanto do volume de distribuição.

Qual é a diferença entre a modelagem compartimental e a PBPK?

Os modelos compartimentais são empíricos: eles ajustam um ou mais compartimentos abstratos aos dados de concentração-tempo. Os modelos baseados fisiologicamente (PBPK) são mecanicistas: eles representam órgãos reais conectados pelo fluxo sanguíneo e usam dados fisiológicos e in vitro para prever a disposição do fármaco, inclusive antes que dados humanos estejam disponíveis.