Farmacocinética e Propriedades ADME
A farmacocinética é o estudo quantitativo do que o corpo faz a um fármaco ao longo do tempo, resumido pelos processos ADME: absorção na circulação sistémica, distribuição para os tecidos, metabolismo (biotransformação) e excreção. Na química medicinal, as propriedades ADME descrevem como a estrutura de uma molécula governa o seu destino no corpo, e são estudadas juntamente com a potência, porque um composto deve atingir o seu alvo numa concentração adequada para ser útil.
Definition
A farmacocinética é a descrição do curso temporal da absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) de um fármaco, tipicamente expressa através de parâmetros como depuração, volume de distribuição, biodisponibilidade e semivida, que relacionam a dose com a concentração do fármaco no plasma e nos tecidos ao longo do tempo.
Scope
Esta área orienta o leitor para os quatro processos ADME clássicos e os parâmetros que os resumem - biodisponibilidade, volume de distribuição, depuração e semivida - e para como estas propriedades são concebidas nas moléculas candidatas. Enquadra a farmacocinética como um tópico metodológico e físico-químico na química medicinal e farmacêutica, e não como uma orientação de dosagem clínica. O tratamento detalhado de cada processo é dado nos tópicos filhos.
Sub-topics
Core questions
- Como a estrutura e o perfil físico-químico de uma molécula determinam a sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção?
- Quais parâmetros farmacocinéticos resumem a disposição do fármaco e como eles se relacionam entre si?
- Como as deficiências de ADME podem ser identificadas precocemente e otimizadas durante o desenho de fármacos?
Key concepts
- Absorção
- Distribuição
- Metabolismo
- Excreção
- Biodisponibilidade
- Depuração
- Volume de distribuição
- Semivida
- Ligação a proteínas plasmáticas
- Lipofilicidade e permeabilidade
Mechanisms
Após a administração, um fármaco deve dissolver-se e permear as membranas biológicas para ser absorvido, depois distribuir-se entre o plasma e os tecidos de acordo com a sua ligação proteica e lipofilicidade. Enzimas - principalmente citocromos P450 hepáticos e enzimas conjugadoras - biotransformam-no, e o fármaco original e os seus metabolitos são eliminados principalmente pelos rins e pela bílis. Estes processos são governados por propriedades moleculares como tamanho, solubilidade, lipofilicidade, ionização e capacidade de ligação por pontes de hidrogénio, razão pela qual regras práticas físico-químicas como a regra dos cinco de Lipinski surgiram como guias para o desenho de fármacos orais (Lipinski, 2001). Em muitos fármacos comercializados, os parâmetros de disposição, como a depuração e o volume de distribuição, abrangem gamas amplas, mas caracterizáveis (Obach, 2008).
Clinical relevance
As propriedades ADME explicam por que duas moléculas igualmente potentes podem comportar-se de forma muito diferente no corpo e por que alguns candidatos falham apesar de uma forte atividade no alvo. A compreensão da farmacocinética apoia a interpretação das relações dose-exposição e do potencial de interação medicamentosa a um nível conceptual. Esta entrada descreve como a disposição do fármaco é caracterizada e não é uma fonte de recomendações de dosagem ou aconselhamento de tratamento individualizado.
Evidence & guidelines
A caracterização ADME no desenvolvimento de fármacos baseia-se numa combinação de ensaios in vitro (permeabilidade, estabilidade metabólica, ligação proteica), estudos in vivo e, cada vez mais, previsão in silico; as agências reguladoras publicam orientações para estudos de biodisponibilidade, bioequivalência e interação medicamentosa que operacionalizam estes conceitos. Compêndios de parâmetros farmacocinéticos humanos fornecem intervalos de referência que informam as expectativas durante a seleção de candidatos (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).
History
A farmacocinética surgiu no século XX como a descrição matemática das concentrações de fármacos no corpo, formalizada em monografias como as de Gibaldi e Perrier (1982). A partir da década de 1990, o pensamento ADME moveu-se para montante na descoberta precoce de fármacos: a alta taxa de insucesso atribuída à má farmacocinética motivou a otimização de propriedades baseada na estrutura, exemplificada pela regra dos cinco de Lipinski (2001), e a integração da triagem ADME nos fluxos de trabalho da química medicinal.
Key figures
- Christopher Lipinski
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Milo Gibaldi
- R. Scott Obach
Related topics
Seminal works
- lipinski-2001
- gibaldi-perrier-1982
- obach-2008
Frequently asked questions
- O que significa ADME?
- ADME significa Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção - os quatro processos que juntos descrevem o destino farmacocinético de um fármaco no corpo. ADMET adiciona Toxicidade.
- Como a farmacocinética difere da farmacodinâmica?
- A farmacocinética descreve o que o corpo faz ao fármaco (a sua concentração ao longo do tempo através de ADME), enquanto a farmacodinâmica descreve o que o fármaco faz ao corpo (a relação entre concentração e efeito).