Distribuição de Fármacos e Ligação Proteica

A distribuição de um fármaco é o movimento reversível de um fármaco da circulação sistémica para os tecidos e vice-versa. A extensão da distribuição de um fármaco é determinada pela sua lipofilicidade, pela sua ligação a proteínas plasmáticas, pela sua ligação a componentes teciduais e pela perfusão tecidual; o efeito líquido é resumido pelo volume aparente de distribuição.

Definition

A distribuição de um fármaco é a transferência reversível de um fármaco entre a circulação sistémica e os tecidos; a ligação proteica é a associação reversível de um fármaco com proteínas plasmáticas ou teciduais, o que influencia a fração do fármaco que está livre e, portanto, disponível para se distribuir e agir.

Scope

Este verbete abrange os determinantes da distribuição, o conceito de volume aparente de distribuição, a ligação de fármacos a proteínas plasmáticas como a albumina e a alfa-1-glicoproteína ácida, e o princípio do fármaco livre. É uma referência conceptual e não fornece conselhos de dosagem.

Core questions

• Que fatores fisiológicos e físico-químicos determinam a extensão da distribuição de um fármaco nos tecidos?
• O que representa o volume aparente de distribuição e por que pode exceder a água corporal total?
• Como a ligação às proteínas plasmáticas afeta a concentração de fármaco livre (não ligado)?
• Quando as alterações na ligação proteica alteram significativamente a exposição ao fármaco?

Key concepts

• Volume aparente de distribuição
• Ligação a proteínas plasmáticas (albumina, alfa-1-glicoproteína ácida)
• Fração livre (não ligada)
• Ligação e partição tecidual
• Distribuição limitada pela perfusão vs. pela permeabilidade
• Barreira hematoencefálica e distribuição restrita
• Redistribuição

Key theories

Hipótese do fármaco livre (não ligado)

O princípio de que apenas o fármaco não ligado pode atravessar membranas, distribuir-se nos tecidos, ser eliminado e produzir um efeito, de modo que a concentração não ligada — e não a concentração total — é a quantidade farmacologicamente significativa; isso também explica por que as alterações na ligação proteica geralmente têm efeitos líquidos menores do que a mudança na concentração total sugere.

Mechanisms

Após entrar no sangue, um fármaco distribui-se entre o plasma e os tecidos de acordo com a perfusão, a sua capacidade de atravessar membranas e a sua afinidade relativa por componentes teciduais e plasmáticos. Muitos fármacos ligam-se reversivelmente a proteínas plasmáticas — fármacos ácidos e neutros principalmente à albumina, fármacos básicos à alfa-1-glicoproteína ácida — e apenas a fração não ligada pode deixar a circulação, atingir o seu local de ação e ser eliminada. O volume aparente de distribuição relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a concentração plasmática; uma extensa ligação tecidual torna-o grande (por vezes excedendo em muito a água corporal), enquanto uma extensa ligação plasmática tende a mantê-lo pequeno. Como a depuração e a concentração não ligada se ajustam, uma alteração na ligação às proteínas plasmáticas geralmente desloca a concentração total mais do que desloca a concentração livre que governa o efeito.

Clinical relevance

A distribuição e a ligação proteica moldam a forma como a exposição ao fármaco se relaciona com a concentração plasmática e onde no corpo um fármaco se acumula, o que faz parte da interpretação das medições de concentração. Este verbete descreve esses princípios como uma referência e não é uma base para decisões individuais de dosagem.

Evidence & guidelines

O princípio do fármaco livre e o papel da ligação proteica estão codificados em textos padrão de farmacocinética clínica e discutidos na literatura clínica; o trabalho do International Transporter Consortium enquadra adicionalmente como os transportadores podem governar a distribuição tecido-específica no desenvolvimento de fármacos.

History

O volume aparente de distribuição surgiu da análise compartimental de dados de concentração plasmática-tempo como uma forma de relacionar a dose com a concentração. O reconhecimento de que apenas o fármaco não ligado é ativo e eliminável — o princípio do fármaco livre — clarificou a limitada consequência líquida de muitas alterações na ligação proteica, corrigindo uma tendência anterior de superinterpretar as mudanças na concentração total. Trabalhos posteriores sobre transportadores de membrana mostraram que a distribuição para tecidos específicos pode ser mediada por transportadores, em vez de puramente passiva.

Debates

Qual a importância clínica das interações de deslocamento da ligação proteica?

O deslocamento de proteínas plasmáticas aumenta transitoriamente a fração livre, mas a distribuição e eliminação compensatórias geralmente retornam as concentrações livres ao nível basal, de modo que a significância clínica da maioria das interações de deslocamento da ligação é mais limitada do que se supunha anteriormente.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Por que o volume de distribuição pode ser maior do que o próprio corpo?

O volume de distribuição é um volume aparente (matemático) que relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a concentração plasmática; quando um fármaco se liga extensivamente aos tecidos, muito pouco permanece no plasma, de modo que o volume calculado pode ser muitas vezes a água corporal total.

Apenas o fármaco ligado ou o não ligado produz um efeito?

Apenas o fármaco não ligado (livre) pode deixar a circulação, atingir o seu alvo e ser eliminado, de modo que a concentração não ligada é a farmacologicamente relevante; o fármaco ligado a proteínas atua como um reservatório reversível.