Ligação Proteica

Muitos fármacos circulam no sangue parcialmente ligados a proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (que se liga a fármacos ácidos e neutros) e à glicoproteína ácida alfa-1 (que se liga a muitos fármacos básicos). Uma vez que apenas o fármaco não ligado, ou livre, pode atravessar membranas, interagir com alvos e ser eliminado, o equilíbrio entre o fármaco ligado e o livre é um determinante central da distribuição e do efeito do fármaco.

Definition

A ligação proteica é a associação reversível, geralmente não covalente, de um fármaco com proteínas plasmáticas ou teciduais, estabelecendo um equilíbrio entre o fármaco ligado e o não ligado (livre), no qual apenas a fração livre é farmacologicamente ativa e disponível para distribuição e eliminação.

Scope

Este tópico aborda a ligação reversível de fármacos a proteínas plasmáticas (e teciduais): as principais proteínas de ligação, o conceito de fração não ligada, como a ligação molda a distribuição e a interpretação das concentrações totais do fármaco, e a muito debatida importância clínica das alterações na ligação proteica. É uma entrada de referência e educacional dentro da farmacocinética e não oferece orientação de dosagem.

Core questions

• Quais proteínas plasmáticas se ligam a fármacos e como a ligação depende da química do fármaco?
• Por que apenas a fração não ligada (livre) de um fármaco determina sua distribuição e efeito?
• Como a ligação proteica afeta a interpretação das concentrações totais medidas do fármaco?
• Em que circunstâncias, se houver, as alterações na ligação proteica têm consequências clínicas?

Key concepts

• Albumina e glicoproteína ácida alfa-1
• Fármaco ligado versus livre (não ligado)
• Fração não ligada
• Equilíbrio de ligação reversível
• Interações de deslocamento
• Depuração restritiva versus não restritiva
• Concentração total versus livre do fármaco

Mechanisms

Os fármacos associam-se reversivelmente a locais de ligação em proteínas plasmáticas; a albumina é o principal transportador para fármacos ácidos e neutros, enquanto a glicoproteína ácida alfa-1 se liga a muitos fármacos básicos e lipofílicos. O equilíbrio entre o fármaco ligado e o livre é descrito pela fração não ligada, e como o fármaco ligado a proteínas não pode difundir-se através das membranas, apenas a fração livre se distribui para os tecidos, atua nos alvos e é apresentada aos órgãos de depuração. Quando dois fármacos competem pelo mesmo local de ligação, um pode deslocar o outro e aumentar transitoriamente a fração livre; no entanto, para a maioria dos fármacos, um aumento no fármaco livre é compensado por um aumento da depuração e redistribuição, de modo que as concentrações livres em estado de equilíbrio e o efeito mudam menos do que a alteração na ligação por si só sugeriria.

Clinical relevance

A ligação proteica é importante para a interpretação da monitorização terapêutica de fármacos, uma vez que a maioria dos ensaios reporta concentrações totais (ligadas mais livres), embora apenas o fármaco livre seja ativo; isto é mais relevante para fármacos altamente ligados em estados de níveis proteicos alterados. Como conceito de referência descritivo, apoia a avaliação de evidências e não é uma base para decisões de dosagem individuais.

Evidence & guidelines

A estrutura para a ligação proteica está estabelecida em textos e revisões de farmacocinética; a posição predominante na literatura é que, para a maioria dos fármacos, as alterações isoladas na ligação às proteínas plasmáticas têm um impacto clínico limitado devido a ajustes farmacocinéticos compensatórios.

History

O reconhecimento de que os fármacos circulam parcialmente ligados a proteínas plasmáticas, e que o deslocamento poderia alterar a exposição ao fármaco livre, levou em meados do século XX à preocupação com as interações medicamentosas baseadas na ligação. Análises quantitativas posteriores, notadamente argumentos de que as alterações compensatórias na depuração amortecem a exposição ao fármaco livre, redefiniram muitas dessas interações como clinicamente menores, refinando a forma como a ligação proteica é interpretada.

Debates

As alterações na ligação às proteínas plasmáticas têm efeitos clinicamente significativos?

O deslocamento dos locais de ligação foi por muito tempo considerado causador de importantes interações medicamentosas, mas análises posteriores argumentaram que, para a maioria dos fármacos, a concentração livre em estado de equilíbrio é governada pela depuração e dose, e não pela ligação, de modo que as alterações na ligação são geralmente de relevância clínica limitada; existem exceções para alguns fármacos altamente ligados e com índice terapêutico estreito.

Key figures

• Leslie Benet
• Jason Roberts
• Malcolm Rowland

Seminal works

• benet-2002
• roberts-2013
• lombardo-2002

Frequently asked questions

Por que apenas o fármaco livre importa se a maior parte de um fármaco está ligada a proteínas?

O fármaco ligado a proteínas não pode atravessar membranas ou ligar-se ao seu alvo; apenas a fração não ligada se distribui, atua e é eliminada, de modo que a concentração livre determina o efeito farmacológico, mesmo quando a maior parte do fármaco está ligada.

As interações medicamentosas de ligação proteica são geralmente clinicamente importantes?

Para a maioria dos fármacos, não: quando um fármaco desloca outro da ligação, o aumento transitório do fármaco livre é compensado pelo aumento da depuração e redistribuição, de modo que a exposição livre em estado de equilíbrio muda pouco; exceções clinicamente relevantes são limitadas a alguns fármacos altamente ligados e com índice terapêutico estreito.