Absorção e Permeabilidade de Fármacos

A absorção de fármacos é o processo pelo qual um fármaco se move do seu local de administração para a circulação sistémica. Para fármacos administrados por via oral, a taxa e a extensão da absorção dependem da dissolução do fármaco nos fluidos gastrointestinais e, subsequentemente, da permeação do epitélio intestinal, sendo a solubilidade e a permeabilidade da membrana as duas propriedades cruciais.

Definition

A absorção de fármacos é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a circulação sistémica; a permeabilidade é a propensão de um fármaco para atravessar uma membrana biológica, um determinante principal da taxa e extensão da absorção.

Scope

Esta entrada aborda as vias e os mecanismos de absorção, os determinantes da permeabilidade intestinal, o papel dos transportadores de membrana e do efluxo, e a classificação dos fármacos por solubilidade e permeabilidade. É uma referência conceptual sobre como a etapa de absorção é caracterizada, não um guia para formulação ou decisões de dosagem.

Core questions

• Por quais vias e mecanismos um fármaco atravessa as membranas biológicas após a administração?
• Como a solubilidade e a permeabilidade de um fármaco determinam a extensão da sua absorção?
• Que papéis desempenham os transportadores de captação e efluxo na absorção intestinal?
• Por que a mesma dose produz exposição diferente entre formulações e indivíduos?

Key concepts

• Difusão passiva
• Transporte mediado por transportador (ativo e facilitado)
• Vias paracelulares vs. transcelulares
• Solubilidade e dissolução
• Lipofilicidade e ionização (partição de pH)
• Transportadores de captação e efluxo (ex: P-glicoproteína)
• Metabolismo de primeira passagem limitando a biodisponibilidade

Key theories

Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS)

Classifica os fármacos por solubilidade aquosa e permeabilidade intestinal em quatro classes, correlacionando a dissolução in vitro com a absorção in vivo e fornecendo uma base racional para prever e regular a biodisponibilidade oral.

Regra dos cinco (drug-likeness para absorção)

Um conjunto empírico de limites físico-químicos — sobre o peso molecular, lipofilicidade e doadores e aceitadores de ligações de hidrogénio — para além dos quais a absorção oral passiva se torna menos provável, usado para sinalizar baixa permeabilidade precocemente no desenvolvimento.

Mechanisms

A maioria dos fármacos de pequenas moléculas atravessa o epitélio intestinal por difusão transcelular passiva, impulsionada pelo gradiente de concentração e governada pela lipofilicidade, grau de ionização e tamanho molecular; pequenas moléculas polares também podem passar por via paracelular. O transporte mediado por transportadores adiciona seletividade: os transportadores de captação podem transportar fármacos para os enterócitos, enquanto os transportadores de efluxo, como a P-glicoproteína, os bombeiam de volta para o lúmen, limitando a absorção. Para fármacos orais, a etapa limitante da taxa é frequentemente a dissolução ou a permeabilidade, razão pela qual o BCS associa estas duas propriedades; moléculas que violam os limites empíricos de "drug-likeness" tendem a permear mal. O fármaco que é absorvido pode ainda ser perdido por metabolismo na parede intestinal e no fígado antes de atingir a circulação sistémica, reduzindo a biodisponibilidade.

Clinical relevance

A absorção e a permeabilidade determinam a quantidade de uma dose administrada que se torna sistemicamente disponível, o que é central para comparar formulações e compreender por que a exposição oral varia. Esta entrada descreve a ciência da etapa de absorção como referência; não fornece recomendações de formulação ou dosagem.

Evidence & guidelines

O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) sustenta as diretrizes regulatórias internacionais sobre testes de dissolução e biowaivers, e as recomendações do Consórcio Internacional de Transportadores (International Transporter Consortium) enquadram como os efeitos mediados por transportadores na absorção são avaliados no desenvolvimento de fármacos.

History

A compreensão inicial da absorção baseava-se na hipótese de partição de pH, que relacionava a travessia da membrana com a lipofilicidade e a ionização. O reconhecimento de que as proteínas transportadoras medeiam a captação e o efluxo complicou este quadro passivo, e na década de 1990 o Sistema de Classificação Biofarmacêutica combinou solubilidade e permeabilidade num esquema preditivo. A regra dos cinco de Lipinski forneceu então à química medicinal um filtro rápido para o potencial de absorção oral, e o consórcio de transportadores consolidou a forma como os transportadores são avaliados.

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Hans Lennernäs
• Christopher A. Lipinski
• Kathleen M. Giacomini

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2012
• iticc-2010

Frequently asked questions

Quais as duas propriedades que mais determinam a absorção oral de fármacos?

A solubilidade aquosa (se o fármaco se dissolve nos fluidos gastrointestinais) e a permeabilidade da membrana (se consegue atravessar o epitélio intestinal) — os dois eixos do Sistema de Classificação Biofarmacêutica.

Como um fármaco pode ser absorvido e ainda assim ter baixa biodisponibilidade?

O fármaco absorvido através da parede intestinal pode ser metabolizado na parede intestinal e no fígado antes de atingir a circulação sistémica; este efeito de primeira passagem pode reduzir substancialmente a fração que se torna sistemicamente disponível.