Distribuição e Ligação Tecidual
A distribuição é a fase farmacocinética em que um fármaco, uma vez na circulação sistémica, se move reversivelmente entre o sangue e os tecidos do corpo. A extensão e a velocidade com que um fármaco se distribui são governadas pelo fluxo sanguíneo, pela permeabilidade das membranas e barreiras biológicas, e pela extensão em que o fármaco se liga às proteínas plasmáticas e aos componentes teciduais. Esta área reúne os conceitos centrais que descrevem para onde um fármaco vai depois de atingir o sangue e o que determina o equilíbrio entre o fármaco ligado e o fármaco livre.
Definition
Distribuição e ligação tecidual referem-se à transferência reversível de um fármaco entre a corrente sanguínea e os tecidos, juntamente com os equilíbrios de ligação a proteínas e tecidos que determinam a fração de fármaco que está livre (farmacologicamente disponível) versus ligada a qualquer momento.
Scope
A área abrange os determinantes da distribuição de fármacos e as interações de ligação que a moldam: passagem através de barreiras especializadas, como a barreira hematoencefálica, ligação reversível a proteínas plasmáticas, o volume de distribuição como um parâmetro sumário que relaciona a quantidade no corpo com a concentração plasmática, e a partição do fármaco em tecidos específicos. É um agrupamento de referência e educacional dentro da farmacocinética e não fornece orientações de dosagem ou tratamento.
Sub-topics
Core questions
- Que fatores fisiológicos e físico-químicos determinam a extensão da distribuição de um fármaco no corpo?
- Como a ligação às proteínas plasmáticas e aos tecidos particiona um fármaco entre as frações ligada e livre?
- Como o volume de distribuição resume a relação entre a dose, a concentração plasmática e a quantidade de fármaco no corpo?
- Por que barreiras especializadas, como a barreira hematoencefálica, restringem o acesso de muitos fármacos a compartimentos específicos?
Key concepts
- Fase de distribuição
- Ligação a proteínas plasmáticas (fármaco ligado vs livre)
- Ligação e partição tecidual
- Volume de distribuição
- Barreira hematoencefálica e barreiras teciduais
- Distribuição limitada pela perfusão versus pela permeabilidade
- Coeficiente de partição tecido:plasma
Mechanisms
Após a absorção, um fármaco é transportado no sangue e troca com os tecidos através das paredes capilares e membranas celulares. A taxa de troca depende do fluxo sanguíneo regional (tecidos limitados pela perfusão equilibram-se rapidamente) e da permeabilidade da membrana (tecidos limitados pela permeabilidade equilibram-se lentamente), enquanto a extensão da distribuição depende da ligação. O fármaco ligado a proteínas plasmáticas, como a albumina e a glicoproteína alfa-1-ácida, é retido na circulação, enquanto a ligação a constituintes teciduais retira o fármaco do plasma; apenas o fármaco não ligado (livre) atravessa as membranas e interage com os alvos. O equilíbrio desses equilíbrios de ligação, juntamente com a lipofilicidade, determina o volume aparente de distribuição e os coeficientes de partição tecido:plasma que os modelos baseados fisiologicamente usam para descrever onde o fármaco se acumula.
Clinical relevance
Os conceitos de distribuição sustentam a interpretação das concentrações plasmáticas de fármacos e explicam por que alguns fármacos atingem o sistema nervoso central ou outros compartimentos, enquanto outros não. A compreensão do fármaco ligado versus livre e do volume de distribuição faz parte da avaliação de evidências e da literacia em monitorização terapêutica nas ciências da saúde. Esta entrada é descritiva e educacional e não serve de base para decisões individuais de dosagem ou tratamento.
Evidence & guidelines
Os conceitos nesta área estão estabelecidos em livros didáticos e revisões de farmacocinética, em vez de em ensaios clínicos; o volume de distribuição e a estrutura de ligação proteica são padrão na prática regulatória e de modelagem para caracterizar novos fármacos.
History
A descrição quantitativa da distribuição surgiu da farmacocinética compartimental em meados do século XX, com o volume de distribuição e os conceitos de ligação proteica tornando-se ferramentas padrão para caracterizar a disposição de fármacos. Trabalhos posteriores estenderam essas ideias para modelos baseados fisiologicamente que preveem a partição tecidual a partir das propriedades do fármaco e da composição tecidual.
Debates
- Qual a importância clínica das alterações na ligação às proteínas plasmáticas?
- Uma visão de longa data defendia que a alteração da ligação proteica modificava significativamente o efeito do fármaco, mas análises posteriores argumentaram que, para a maioria dos fármacos, tais alterações têm consequências clínicas limitadas porque as alterações compensatórias na depuração mantêm a exposição ao fármaco livre relativamente estável.
Key figures
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Leslie Benet
Related topics
Seminal works
- rowland-tozer-2011
- benet-2002
- lombardo-2002
Frequently asked questions
- O que descreve a fase de distribuição da farmacocinética?
- Descreve como um fármaco, após entrar no sangue, se move reversivelmente para dentro e para fora dos tecidos do corpo; a extensão desse movimento é moldada pelo fluxo sanguíneo, permeabilidade da membrana e ligação a proteínas plasmáticas e tecidos.
- Por que apenas o fármaco livre é importante para a distribuição e o efeito?
- O fármaco ligado a proteínas plasmáticas ou tecidos não pode atravessar membranas ou interagir com alvos; apenas a fração não ligada (livre) está disponível para se distribuir, agir e ser eliminada, portanto, os equilíbrios de ligação determinam a exposição efetiva.