Metilação do DNA

A metilação do DNA é a adição covalente de um grupo metil a uma base de DNA, mais comumente à posição carbono-5 da citosina para formar 5-metilcitosina. Em mamíferos, ocorre predominantemente em dinucleotídeos CpG e é um mecanismo central e hereditário para regular a expressão gênica, marcar elementos transponíveis e manter a identidade estável do tipo celular.

Definition

A metilação do DNA é a transferência enzimática de um grupo metil para a citosina (formando 5-metilcitosina), predominantemente dentro de dinucleotídeos CpG em mamíferos, produzindo uma marca hereditária que modula a transcrição e o estado da cromatina sem alterar a sequência do DNA.

Scope

A entrada aborda onde a metilação ocorre no genoma (sítios CpG e ilhas CpG), como ela influencia a transcrição, como os padrões são mantidos através da divisão celular e como a metilação em todo o genoma é medida. Trata a metilação do DNA como um tópico de epigenética molecular e é de caráter educacional-referencial, não sendo uma orientação clínica.

Core questions

• Onde no genoma ocorre a metilação da citosina e o que distingue as ilhas CpG?
• Como a metilação em um promotor se relaciona com o silenciamento transcricional?
• Como o padrão de metilação é copiado para as células filhas após a replicação do DNA?
• Como a metilação em todo o genoma é medida com resolução de base única?

Key concepts

• 5-metilcitosina
• Dinucleotídeo CpG
• Ilha CpG
• Hipermetilação do promotor e silenciamento
• DNA hemimetilado e manutenção
• Metiloma
• Sequenciamento de bissulfito de genoma completo

Key theories

Memória epigenética via metilação de manutenção

A metilação simétrica de CpG é copiada após a replicação por uma metiltransferase de manutenção que atua no DNA hemimetilado, fornecendo uma base molecular para a transmissão hereditária de estados de expressão gênica através das gerações celulares.

Mechanisms

Um grupo metil é adicionado à citosina dentro de dinucleotídeos CpG, gerando 5-metilcitosina. As ilhas CpG, que são regiões densas em CpG que se sobrepõem a muitos promotores, são tipicamente não metiladas em genes ativos; a metilação de uma ilha associada ao promotor está associada ao silenciamento transcricional estável, em parte por impedir a ligação de fatores de transcrição e por recrutar proteínas de ligação a metil-CpG e complexos de cromatina repressivos. Como CpG é um palíndromo, a metilação é simétrica nas duas fitas; após a replicação, o duplex filho é hemimetilado, e uma metiltransferase de manutenção restaura a metilação completa, copiando o padrão para ambas as células filhas. Em todo o genoma, a metilação também silencia elementos transponíveis e contribui para a impressão genômica e a inativação do cromossomo X.

Clinical relevance

Padrões alterados de metilação do DNA são descritos em câncer e outras condições, e o perfil de metilação é amplamente utilizado em pesquisa epigenômica e estudos de biomarcadores. Esta entrada explica o mecanismo como pano de fundo para a interpretação de tais estudos; é descritiva e não constitui base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

Mapas de metiloma com resolução de base, como o metiloma humano de Lister e colegas, estabeleceram que a metilação é dinâmica e tecido-específica, enquanto revisões de Bird e de Smith e Meissner consolidaram seus papéis no desenvolvimento e na regulação. A associação entre a metilação da ilha promotora e o silenciamento é bem suportada, embora a direcionalidade e a função da metilação em corpos de genes e em outros sítios permaneçam áreas de refinamento ativo.

History

A metilação da citosina foi reconhecida como um potencial portador de informação regulatória hereditária no final dos anos 1970 e 1980, com modelos propondo que a metilação simétrica de CpG poderia ser mantida através da replicação. O trabalho de Bird esclareceu a ligação entre metilação, ilhas CpG e controle gênico estável, e o advento do sequenciamento com bissulfito e, posteriormente, do mapeamento de base única em todo o genoma transformou a metilação em uma camada legível de informação epigenética em todo o genoma.

Debates

A metilação do promotor é uma causa ou uma consequência do silenciamento?

A metilação da ilha promotora está fortemente associada ao silenciamento transcricional, mas se ela inicia o silenciamento ou consolida um estado estabelecido por outros eventos repressivos é dependente do contexto e debatido.

Key figures

• Adrian Bird
• Aimee Deaton
• Alexander Meissner
• Ryan Lister
• Joseph Ecker

Seminal works

• bird-2002
• deaton-bird-2011
• lister-2009

Frequently asked questions

O que é uma ilha CpG?

Uma ilha CpG é uma região do DNA com uma densidade incomumente alta de dinucleotídeos CpG, frequentemente sobrepondo promotores de genes. Essas ilhas são tipicamente não metiladas quando seu gene associado está ativo.

Como um padrão de metilação é herdado pelas células filhas?

Como a metilação de CpG é simétrica em ambas as fitas, a replicação produz DNA hemimetilado; uma metiltransferase de manutenção então metila a nova fita, copiando fielmente o padrão para cada célula filha.