DNA Metiltransferases e Enzimas TET

As DNA metiltransferases (DNMTs) adicionam a marca metil à citosina, enquanto as enzimas TET (translocação dez-onze) iniciam sua remoção oxidando a 5-metilcitosina. Juntas, elas formam a maquinaria de escrita e apagamento da metilação do DNA: as enzimas DNMT3 estabelecem novos padrões de novo, a DNMT1 os mantém durante a replicação, e as enzimas TET fornecem uma via ativa para a desmetilação.

Definition

DNA metiltransferases são enzimas que transferem um grupo metil para a citosina para estabelecer ou manter a metilação do DNA, enquanto as enzimas TET são dioxigenases que oxidam a 5-metilcitosina para 5-hidroximetilcitosina e outros produtos, iniciando a desmetilação ativa do DNA.

Scope

Este verbete aborda a família DNMT (funções de novo versus manutenção) e a família TET (oxidação da 5-metilcitosina em direção à desmetilação), e como suas atividades opostas estabelecem e redefinem os padrões de metilação do DNA. É um material de referência educacional e não fornece dosagens terapêuticas ou aconselhamento individualizado.

Core questions

• Como as metiltransferases de novo e de manutenção diferem em função?
• Como um padrão de metilação é copiado após a replicação do DNA?
• Como as enzimas TET iniciam a remoção da metilação da citosina?
• O que é 5-hidroximetilcitosina e por que ela é importante?

Key concepts

• DNMT1 (metiltransferase de manutenção)
• DNMT3A e DNMT3B (metiltransferases de novo)
• Reconhecimento de DNA hemimetilado
• Dioxigenases TET1/TET2/TET3
• 5-hidroximetilcitosina
• Desmetilação ativa versus passiva

Mechanisms

DNMT3A e DNMT3B estabelecem novos padrões de metilação (de novo) durante o desenvolvimento, transferindo grupos metil de S-adenosilmetionina para citosinas previamente não metiladas; a perda dessas enzimas é incompatível com o desenvolvimento normal de mamíferos. A DNMT1 atua como a enzima de manutenção, reconhecendo preferencialmente os sítios CpG hemimetilados gerados pela replicação e restaurando a metilação simétrica, copiando assim os padrões para as células-filhas. As enzimas TET (TET1, TET2, TET3) oxidam a 5-metilcitosina para 5-hidroximetilcitosina e, subsequentemente, para bases mais oxidadas; estas podem ser removidas e substituídas por citosina não modificada através do reparo por excisão de base, fornecendo uma via de desmetilação ativa, enquanto a falha em manter a metilação durante a replicação causa desmetilação passiva. As atividades opostas de escrita e apagamento, juntas, tornam a metilação do DNA uma marca dinâmica e reajustável.

Clinical relevance

Os genes DNMT e TET são recorrentemente alterados em malignidades hematológicas e outras, e são estudados como alvos de pesquisa para medicamentos, e sua atividade molda os metilomas interpretados em estudos epigenômicos. Este verbete descreve seus papéis moleculares como material de referência e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

Evidence & guidelines

A divisão de trabalho das DNMTs em de novo e manutenção foi estabelecida por Okano e colegas, e a função de desmetilação das enzimas TET foi desvendada pela identificação da produção de 5-hidroximetilcitosina por Tahiliani e colegas e corroborada por Ito e colegas. Revisões de Bird e de Smith e Meissner integram essas enzimas no ciclo de metilação mais amplo; detalhes mecanísticos da desmetilação impulsionada por TET em contextos específicos continuam a ser refinados.

History

O conceito de metiltransferase de manutenção precedeu em muito a identificação molecular das enzimas; a clonagem da DNMT1 e, em seguida, das enzimas DNMT3 de novo na década de 1990 definiu a maquinaria de escrita. O antigo enigma de como a metilação é ativamente apagada foi resolvido a partir de 2009, quando foi demonstrado que a TET1 oxida a 5-metilcitosina para 5-hidroximetilcitosina, revelando uma via enzimática de desmetilação e uma nova base modificada no genoma.

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre metiltransferases de novo e de manutenção?

As enzimas de novo (DNMT3A e DNMT3B) adicionam metilação a citosinas previamente não metiladas para estabelecer novos padrões, enquanto a enzima de manutenção (DNMT1) copia a metilação existente para a nova fita após a replicação do DNA.

Como as enzimas TET removem a metilação do DNA?

As enzimas TET oxidam a 5-metilcitosina para 5-hidroximetilcitosina e formas mais oxidadas; estas podem ser reparadas de volta para citosina não modificada, fornecendo uma via de desmetilação ativa, ou a metilação pode ser perdida passivamente se não for mantida durante a replicação.