Cromatina e Herança Epigenética

Marcas químicas no DNA e nas proteínas histonas que o empacotam determinam se um gene é acessível ou silenciado, e como essas marcas podem ser copiadas através da divisão celular, elas permitem que os estados de expressão sejam herdados sem alterar a sequência do DNA.

Definition

A herança epigenética baseada na cromatina é a transmissão de estados de expressão gênica através da metilação do DNA e modificações de histonas que alteram a acessibilidade da cromatina e são copiadas durante a divisão celular, sem qualquer alteração na sequência do DNA.

Scope

Este tópico abrange a metilação do DNA e seu papel no silenciamento estável, a modificação covalente das caudas das histonas e a cromatina aberta ou fechada resultante, o remodelamento da cromatina dependente de ATP, a propagação dos estados da cromatina através da replicação do DNA e o conceito de herança epigenética através das gerações celulares e organismal. Ele trata da regulação hereditária baseada na cromatina; o controle sequência-específico e mediado por RNA são abordados nos tópicos adjacentes.

Core questions

• Como a metilação do DNA silencia genes e permanece estável através da replicação?
• Como as modificações de histonas abrem ou fecham a cromatina para controlar o acesso aos genes?
• Como os complexos de remodelamento da cromatina reposicionam os nucleossomos?
• Como os estados da cromatina são copiados para que os padrões de expressão gênica sejam herdados?

Key concepts

• Metilação do DNA e silenciamento gênico
• Modificações de histonas e o código de histonas
• Eucromatina aberta versus heterocromatina fechada
• Remodelamento da cromatina dependente de ATP
• Herdabilidade dos estados da cromatina

Mechanisms

Grupos metil adicionados às citosinas e uma variedade de marcas químicas nas caudas das histonas recrutam proteínas que compactam a cromatina em heterocromatina silenciada ou a mantêm aberta e ativa; complexos de remodelamento deslizam ou removem nucleossomos para expor sequências reguladoras, e enzimas de manutenção restabelecem a metilação e as marcas de histonas no DNA recém-replicado para que o estado persista nas células-filhas.

Clinical relevance

A metilação aberrante do DNA e a modificação de histonas são características do câncer e de várias síndromes de desenvolvimento, as marcas epigenéticas servem como biomarcadores, e drogas que visam enzimas modificadoras de metilação e histonas são usadas em oncologia; o campo é apresentado aqui para compreensão, e não como orientação clínica.

History

Waddington introduziu o termo epigenética na década de 1940 para descrever como o genótipo dá origem ao fenótipo; a era molecular começou com o reconhecimento da metilação do DNA como uma marca de silenciamento e acelerou com a descoberta de enzimas modificadoras de histonas por volta de 2000, estabelecendo a cromatina como uma camada hereditária de regulação.

Debates

Herança epigenética transgeracional em mamíferos

Se as marcas epigenéticas podem ser transmitidas entre gerações em mamíferos para afetar os fenótipos da prole permanece contestado, porque a maioria das marcas é redefinida na linhagem germinativa e as evidências claras em humanos são limitadas, embora tal herança seja bem documentada em plantas e alguns animais.

Key figures

• Conrad Waddington
• C. David Allis
• Adrian Bird

Seminal works

• allis2007

Frequently asked questions

Como a expressão gênica pode ser herdada sem alterar o DNA?

Marcas como a metilação do DNA e as modificações de histonas se localizam sobre o DNA e suas proteínas de empacotamento; enzimas especializadas copiam essas marcas para o novo DNA após a replicação, de modo que as células-filhas herdam o mesmo estado de ligado ou desligado de cada gene.

Qual a diferença entre eucromatina e heterocromatina?

A eucromatina é frouxamente empacotada e geralmente acessível à maquinaria de transcrição, de modo que seus genes podem ser expressos, enquanto a heterocromatina é densamente empacotada e tipicamente silenciada; as marcas epigenéticas ajudam a determinar quais regiões adotam qual estado.