Replicação do DNA e Propagação de Marcas

A replicação do DNA é o momento de maior desafio para a memória epigenética: à medida que a forquilha avança, os nucleossomas são deslocados, as histonas parentais são divididas entre as duas fitas-filhas, e a metilação do DNA torna-se transitoriamente hemimetilada. A forma como as marcas da cromatina são copiadas ou restauradas durante e após a replicação determina se os estados de expressão sobrevivem para a próxima geração celular.

Definition

A propagação de marcas na replicação do DNA é o conjunto de processos pelos quais a metilação do DNA e as modificações de histonas são copiadas para, ou restabelecidas nas, fitas-filhas recém-replicadas, de modo que o estado da cromatina parental seja herdado em vez de perdido.

Scope

O tópico abrange os eventos moleculares na e atrás da forquilha de replicação que propagam a informação epigenética: metilação de manutenção do DNA em sítios CpG recém-copiados, a reciclagem e segregação de histonas parentais, e a restauração de modificações de histonas na cromatina-filha. É um tópico de referência em biologia molecular e não fornece orientação clínica.

Core questions

• Como a metilação do DNA é copiada para a nova fita em sítios hemimetilados após a replicação?
• Como as histonas parentais são recicladas e distribuídas entre as duas fitas-filhas?
• Como as modificações de histonas, que não são copiadas por molde, são restauradas à densidade total antes da próxima divisão?

Key concepts

• Reconhecimento de CpG hemimetilado
• Metiltransferase de manutenção DNMT1 e UHRF1
• Reciclagem e deposição de histonas
• Segregação simétrica de histonas parentais
• Restauração de modificações atrás da forquilha
• Tempo de replicação e estado da cromatina

Key theories

Semeadura da restauração de marcas por histonas recicladas

Histonas parentais modificadas são recicladas para ambas as fitas-filhas na replicação, onde servem como sementes; as enzimas "escritoras" reconhecem a marca residual e a copiam para histonas novas adjacentes, restaurando o padrão de modificação - um mecanismo proposto para herdar estados baseados em histonas que não são diretamente modelados.

Mechanisms

A replicação semiconservativa do DNA deixa cada novo sítio CpG hemimetilado; a metiltransferase de manutenção DNMT1, recrutada via UHRF1 que se liga ao DNA hemimetilado, copia o padrão de metilação para a fita-filha. Para as histonas, os nucleossomas parentais são removidos à frente da forquilha e os seus componentes são reciclados para ambas as fitas-filhas, misturados com histonas recém-sintetizadas, em grande parte não modificadas, o que reduz para metade a densidade local de qualquer modificação. A maquinaria associada ao replissoma ajuda a distribuir as histonas parentais de forma aproximadamente simétrica para as duas fitas, e as enzimas "escritoras" (writer enzymes) então restabelecem as modificações usando as histonas recicladas como moldes. A manutenção da metilação do DNA e a restauração de histonas acoplada à replicação permitem, em conjunto, que o estado da cromatina parental seja reconstituído antes do próximo ciclo celular.

Clinical relevance

Erros na metilação de manutenção e na montagem da cromatina acoplada à replicação são discutidos em relação à instabilidade genómica e doenças, e o tópico faz parte da educação fundamental sobre como os estados de cromatina herdáveis são mantidos fiéis. Descreve processos moleculares e não é uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

A ideia de que a metilação do DNA poderia ser copiada em sítios hemimetilados foi proposta quando os padrões de metilação foram descritos pela primeira vez, e foi substanciada pela identificação da atividade da metiltransferase de manutenção e, mais tarde, de UHRF1 como o leitor que recruta DNMT1 para o DNA hemimetilado. Em paralelo, décadas de trabalho sobre a montagem da cromatina esclareceram como as histonas parentais são recicladas na forquilha, com estudos mais recentes abordando como a sua distribuição para as duas fitas-filhas é controlada.

Debates

Quão simétrica é a segregação de histonas parentais, e isso importa para a memória?

Se as histonas parentais recicladas são distribuídas igualmente para ambas as fitas-filhas, e quão fortemente a assimetria influenciaria a herança dos estados da cromatina, é uma questão ativa estudada através de componentes do replissoma que influenciam a deposição de histonas.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Como a metilação do DNA é copiada quando uma célula se divide?

Após a replicação, cada sítio é hemimetilado; UHRF1 reconhece o DNA hemimetilado e recruta a metiltransferase de manutenção DNMT1, que adiciona metilação à nova fita para corresponder ao padrão parental.

Se as modificações de histonas não são copiadas por molde, como são herdadas?

As histonas parentais modificadas são recicladas para as fitas-filhas e atuam como sementes; as enzimas "escritoras" reconhecem as marcas residuais e as copiam para histonas novas vizinhas, restaurando o padrão antes da próxima divisão.