Metilação de Histonas

A metilação de histonas é a adição de um a três grupos metil a resíduos de lisina ou arginina em proteínas histonas. Ao contrário da acetilação, não altera a carga da histona e não é uniformemente ativadora ou repressora: seu efeito depende de qual resíduo é modificado e quantos grupos metil são adicionados, tornando-a uma marca ricamente informativa lida por proteínas efetoras especializadas.

Definition

A metilação de histonas é a adição enzimática e reversível de grupos metil a resíduos de lisina ou arginina de histonas, produzindo marcas cujo significado transcricional depende do resíduo modificado e do grau de metilação, e que são interpretadas por domínios leitores específicos.

Scope

A entrada abrange a metilação de lisina e arginina de histonas, o significado das marcas dependente da posição e do estado (por exemplo, metilação de H3K4 versus H3K9 ou H3K27), as enzimas “escritoras” e “apagadoras”, e como as proteínas “leitoras” traduzem as marcas. É um material de referência-educacional e não uma orientação clínica.

Core questions

• Como o significado de uma marca metil depende da posição do resíduo e do grau de metilação?
• Quais marcas estão associadas à cromatina ativa versus reprimida?
• Quais enzimas adicionam e removem a metilação de lisina e arginina?
• Como os domínios leitores distinguem os estados de mono-, di- e tri-metilação?

Key concepts

• Metilação de lisina (mono-, di-, tri-)
• Metilação de arginina
• Metilação de H3K4 (ativa)
• Metilação de H3K9 e H3K27 (repressiva)
• Histona metiltransferases ("escritoras")
• Histona desmetilases ("apagadoras")
• Domínios leitores de cromo-, Tudor- e PHD

Mechanisms

Grupos metil são transferidos de S-adenosilmetionina para cadeias laterais de lisina ou arginina por histona metiltransferases. Como a metilação não altera a carga, suas consequências são lidas indiretamente: proteínas efetoras contendo cromodomínios, domínios Tudor, dedos PHD e módulos relacionados ligam-se a resíduos metilados específicos e recrutam complexos ativadores ou repressores. Diferentes sítios carregam diferentes significados padrão – a metilação em H3K4 está amplamente associada a promotores ativos, enquanto a metilação de H3K9 e H3K27 marca regiões reprimidas e heterocromáticas – e o número de grupos metil (mono-, di- ou tri-) ajusta ainda mais o reconhecimento. As marcas são revertidas por histona desmetilases, tornando a metilação dinâmica em vez de permanente.

Clinical relevance

Histona metiltransferases e desmetilases são estudadas como reguladores do desenvolvimento e como alvos de pesquisa de medicamentos, e a desregulação da metilação de histonas é descrita em cânceres e distúrbios do desenvolvimento. Esta entrada fornece informações descritivas e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A interpretação da metilação de histonas dependente da posição e do grau, a organização escritor-leitor-apagador e a existência de histona desmetilases estão bem estabelecidas em revisões de Greer e Shi e de Black e colaboradores; a reversibilidade da metilação de arginina foi elucidada por trabalhos como o de Wang e colaboradores sobre PAD4. A atribuição funcional precisa de sítios de metilação menos estudados continua a ser refinada.

History

A metilação de histonas era conhecida bioquimicamente há décadas, mas foi reformulada no início dos anos 2000, quando se demonstrou que as metiltransferases depositavam marcas sítio-específicas ligadas a estados de cromatina definidos, e novamente quando a suposição de longa data de que a metilação era irreversível foi derrubada pela descoberta das histona desmetilases. Essas descobertas estabeleceram a metilação como um componente dinâmico, legível e reversível do sistema de modificação de histonas.

Debates

A metilação de histonas é instrutiva ou meramente correlacionada com o estado da cromatina?

Marcas metil sítio-específicas correlacionam-se fortemente com estados ativos ou reprimidos, mas se uma dada marca instrui o estado ou é uma consequência a jusante da atividade transcricional é dependente do resíduo e do contexto, e permanece em debate.

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

A metilação de histonas é ativadora ou repressora?

Pode ser qualquer um dos dois. O efeito depende de qual resíduo é metilado e quantos grupos metil são adicionados; por exemplo, a metilação de H3K4 está associada à cromatina ativa, enquanto a metilação de H3K9 e H3K27 está associada à repressão.

A metilação de histonas pode ser revertida?

Sim. Embora antes considerada permanente, a metilação de histonas é removida por enzimas histona desmetilases, tornando-a uma marca dinâmica e reversível.