Barreira Hematoencefálica

A barreira hematoencefálica é a interface altamente seletiva entre a corrente sanguínea e o sistema nervoso central, formada principalmente por células endoteliais capilares cerebrais unidas por junções apertadas e apoiadas por pericitos e pés terminais de astrócitos. Ao restringir a passagem livre da maioria das moléculas hidrossolúveis e grandes, e ao expressar transportadores de efluxo, ela protege o microambiente cerebral, enquanto limita fortemente quais medicamentos podem atingir o sistema nervoso central.

Definition

A barreira hematoencefálica é uma interface seletivamente permeável, formada pelo endotélio capilar cerebral selado por junções apertadas, juntamente com pericitos e astrócitos, que regula a troca de moléculas entre o sangue e o fluido extracelular cerebral e limita a penetração de muitos medicamentos no sistema nervoso central.

Scope

Este tópico aborda a estrutura e função da barreira hematoencefálica como um determinante da distribuição de medicamentos: os componentes celulares da unidade neurovascular, as vias pelas quais as moléculas atravessam ou não, o papel dos transportadores de efluxo, como a P-glicoproteína, e as consequências dessas características para a exposição de medicamentos no sistema nervoso central. Ele trata a barreira como um conceito farmacocinético e não fornece orientação de tratamento.

Core questions

• Quais estruturas celulares formam a barreira hematoencefálica e lhe conferem seletividade?
• Por quais vias as moléculas podem atravessar a barreira, e quais propriedades físico-químicas favorecem a travessia?
• Como os transportadores de efluxo, como a P-glicoproteína, limitam a entrada de medicamentos no cérebro?
• Por que a barreira hematoencefálica torna a administração de medicamentos no sistema nervoso central um desafio farmacocinético distinto?

Key concepts

• Junções apertadas
• Unidade neurovascular (endotélio, pericitos, astrócitos)
• Transportadores de efluxo (P-glicoproteína, BCRP)
• Passagem transcelular versus paracelular
• Lipofilicidade e tamanho molecular como determinantes da penetração
• Transporte mediado por carreador e mediado por receptor
• Penetração de medicamentos no SNC

Mechanisms

As células endoteliais capilares cerebrais são seladas por junções apertadas contínuas que bloqueiam a difusão paracelular aberta na maioria dos capilares periféricos, de modo que as moléculas devem atravessar transcelularmente. Medicamentos lipofílicos pequenos podem se difundir através das membranas endoteliais, enquanto nutrientes polares dependem de sistemas de transporte específicos mediados por carreadores ou receptores. Mesmo os medicamentos que podem entrar são frequentemente bombeados de volta para o sangue por transportadores de efluxo dependentes de ATP, dos quais a P-glicoproteína é o exemplo prototípico, atuando como um porteiro que diminui a exposição cerebral. Pericitos e pés terminais de astrócitos, juntamente com o endotélio, formam uma unidade neurovascular que induz e mantém essas propriedades de barreira.

Clinical relevance

A barreira hematoencefálica explica por que muitos medicamentos atingem pouca ou nenhuma concentração terapêutica no cérebro e por que o desenvolvimento de medicamentos para o sistema nervoso central deve considerar a penetração e o efluxo da barreira. Como um conceito de referência, ela informa a interpretação do porquê alguns agentes agem centralmente e outros não; é descritiva e não uma base para decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

A compreensão da barreira baseia-se em pesquisas celulares-biológicas e farmacológicas, em vez de ensaios clínicos; revisões que sintetizam a estrutura, o transporte e o efluxo da barreira são a base de referência padrão.

History

Observações no final do século XIX e início do século XX de que corantes intravenosos tingiam a maioria dos tecidos, mas poupavam o cérebro, apontaram para uma barreira entre o sangue e o cérebro. A microscopia eletrônica localizou posteriormente a barreira nas junções apertadas do endotélio capilar cerebral, e a partir da década de 1990, a descoberta de que a P-glicoproteína e transportadores de efluxo relacionados excluem ativamente os medicamentos reformulou a compreensão da penetração de medicamentos no sistema nervoso central.

Debates

Em que medida o efluxo versus a permeabilidade passiva governam a penetração cerebral?

A exposição cerebral reflete tanto a difusão passiva através das membranas endoteliais quanto o efluxo ativo de volta ao sangue; o peso relativo desses fatores para um determinado medicamento, e a melhor forma de prever a penetração líquida, permanece uma questão ativa de modelagem.

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

Por que a maioria dos medicamentos não consegue atravessar a barreira hematoencefálica?

As junções apertadas vedam o endotélio capilar cerebral, de modo que as moléculas devem passar através das células, e não entre elas, e os transportadores de efluxo, como a P-glicoproteína, bombeiam muitos medicamentos de volta para o sangue, de modo que apenas moléculas pequenas, lipofílicas e não substrato tendem a entrar facilmente.

O que é a unidade neurovascular?

É o conjunto funcional de células endoteliais capilares cerebrais, pericitos e pés terminais de astrócitos que, juntos, estabelecem e mantêm a permeabilidade seletiva da barreira.