Regulação de Ciclinas e CDKs

As quinases dependentes de ciclina (CDKs) são os motores que impulsionam a progressão através do ciclo celular, e são inertes a menos que estejam ligadas aos seus parceiros reguladores, as ciclinas. Como os níveis de ciclina oscilam e camadas adicionais de controlo modulam a atividade das CDKs, o ciclo celular avança como uma série de transições ordenada e rigorosamente regulada.

Definition

Ciclinas são proteínas reguladoras cujos níveis aumentam e diminuem ao longo do ciclo celular e que ativam as quinases dependentes de ciclina (CDKs); os complexos ciclina-CDK fosforilam substratos que impulsionam as transições entre as fases do ciclo celular, e a sua atividade é regulada pela abundância de ciclinas, fosforilação ativadora e inibitória, e proteínas inibidoras de CDK.

Scope

Esta entrada aborda os pares ciclina-CDK que impulsionam cada fase do ciclo celular, os múltiplos mecanismos que regulam a atividade das CDKs, o papel dos inibidores de CDK e como este mecanismo é o alvo dos sinais de checkpoint que detêm o ciclo. Complementa a entrada sobre quinases de checkpoint e a resposta a danos no DNA. É uma entrada de referência mecanicista, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como as ciclinas e as CDKs se combinam para impulsionar a progressão do ciclo celular?
• Que camadas de regulação controlam a atividade das CDKs para além da ligação à ciclina?
• Como os inibidores de CDK restringem ou ajustam o ciclo?
• Como os checkpoints atuam neste mecanismo para impor a paragem?

Key concepts

• Quinases dependentes de ciclina (CDKs)
• Ciclinas e a sua abundância cíclica
• Complexos ciclina-CDK para cada fase
• Fosforilação ativadora e inibitória
• Inibidores de CDK (famílias INK4 e Cip/Kip)
• Ponto de restrição e compromisso G1/S
• Desregulação do motor do ciclo celular no cancro

Mechanisms

Uma CDK é cataliticamente inativa por si só e torna-se ativa quando ligada a uma ciclina, sendo que a atividade total requer controlo adicional através de fosforilação ativadora e inibitória (Morgan, 1995). Diferentes pares ciclina-CDK operam em fases sucessivas, e a sua ativação ordenada, impulsionada em parte pela síntese e degradação periódica de ciclinas, produz a progressão unidirecional do ciclo. As proteínas inibidoras de CDK das famílias INK4 e Cip/Kip restringem ou modulam ainda mais a atividade, atuando como reguladores tanto negativos como, em alguns contextos, positivos da progressão G1 (Sherr & Roberts, 1999). Os sinais de checkpoint convergem neste mecanismo, inibindo a atividade ciclina-CDK para parar o ciclo quando são detetados danos, o que liga a regulação ciclina-CDK à resposta a danos no DNA (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009).

Clinical relevance

A desregulação de ciclinas, CDKs e seus inibidores é uma característica frequente do cancro, onde a perda da restrição normal impulsiona a proliferação não programada, e o mecanismo ciclina-CDK é a base conceptual para estratégias terapêuticas direcionadas a CDKs (Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). Esta entrada descreve mecanismos e não é uma base para decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

O conteúdo reflete revisões fundamentais e integrativas da regulação ciclina-CDK e o seu papel no cancro (Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009). É material de referência mecanicista, não orientação para a prática clínica.

History

A descoberta das ciclinas como proteínas que se acumulam e são abruptamente destruídas a cada ciclo, juntamente com a identificação das quinases dependentes de ciclina que ativam, revelou o motor que impulsiona a divisão celular. Trabalhos subsequentes definiram a fosforilação reguladora e as famílias de inibidores de CDK, e mostraram que a disrupção deste mecanismo é central para o cancro (Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999).

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

Por que uma CDK precisa de uma ciclina?

Uma quinase dependente de ciclina é cataliticamente inativa por si só; a ligação a um parceiro ciclina é necessária para ativá-la, de modo que a disponibilidade periódica de ciclinas ajuda a determinar quando cada quinase atua.

O que fazem os inibidores de CDK?

São proteínas que se ligam e restringem os complexos ciclina-CDK, ajudando a impor a paragem ou a ajustar a progressão, e a sua perda pode contribuir para a proliferação descontrolada.